pozadina
Ljudski organizam ima nekoliko mehanizama za metabolizaciju endogenih i stranih tvari. Jedan od tih mehanizama je glukuronidaciju, koji se javlja prvenstveno u jetra. U ovom procesu, enzimi iz superfamilije UDP-glukuronoziltransferaza (UGT) prenose molekulu glukuronske kiseline iz UDP-glukuronske kiseline na supstrat. Koristeći acetaminofen kao primjer, alkoholi, fenoli, karboksilne kiseline, amini i tioli prihvaćeni su kao supstrati za reakciju. Pored endogenih supstrata kao što su bilirubin, žuč kiseline, tiroksina, steroidi i vitamini, mnogi farmaceutski agensi su također glukuronidirani. Svrha ove metaboličke reakcije je inaktivacija supstrata i njihova izrada voda-topivi, tako da ih mogu bolje izlučiti jetra i bubreg.
Simptomi
Meulengrachtova bolest (sinonim: Gilbertov sindrom) je blaga nekonjugirana hiperbilirubinemija koja se javlja u 3% do 10% populacije. Očituje se povišenim krv bilirubin razinama i može dovesti do žutica sa žutom bojom koža i očiju, što može uvelike uznemiriti pojedince i članove obitelji prije postavljanja dijagnoze. Za razliku od Crigler-Najjarovog sindroma, koji je ozbiljan, Meulengrachtova bolest je u većini publikacija opisan kao benigni, asimptomatski i bez komplikacija. Međutim, sindrom se također pripisuje brojnim nespecifičnim pritužbama poput umor, poremećaji raspoloženja, probavni poremećaji, glavobolja i niže bol u trbuhu, što može utjecati na kvalitetu života pogođenih pojedinaca. Stoga možda neće biti tako bezazlen u pojedinačnim slučajevima kako se obično pretpostavlja. Ne znamo koliko je znanstveno utvrđen odnos između ovih simptoma i bolesti.
Uzroci
Uzrok Gilbertovog sindroma je smanjena enzimska aktivnost UDP-glukuronoziltransferaze UGT1A1. To dovodi do neadekvatnosti glukuronidaciju proizvoda razgradnje hema bilirubin i smanjeno izlučivanje putem žuč. Rezultat je povećana koncentracija bilirubina u krv i, u nekim slučajevima, žutica. U tom se slučaju povećava nekonjugirani (tzv. Neizravni) bilirubin. UGT1A1 jedini je izoenzim koji konjugira bilirubin. Tijekom koncentracije bilirubina mogu biti povišene post, tjelesna aktivnost, stres, bolest i menstruacija, čime se povećava žutica. Bilirubin je produkt razgradnje hema, koji se uglavnom proizvodi tijekom razgradnje crvene boje krv Stanice. Mioglobin u mišićima i neki enzimi sadrže i hem. Dublji uzrok sindroma su varijante gena. Najpoznatija je varijanta, u kojoj su dva dodatna nukleotida TA umetnuta u promotor. To dovodi do smanjenja transkripcije za 70%. Uz to, ulogu mogu imati i drugi genetski ili stečeni čimbenici.
Diferencijalna dijagnoza
Najvažniji dijagnostički kriterij je povišeni serumski bilirubin, koji se često slučajno otkrije tijekom a krvni test. Mnogi jetra bolesti mogu uzrokovati žuticu i moraju se isključiti prilikom postavljanja dijagnoze.
Farmaceutski značaj
Budući da su farmaceutski agensi također konjugirani i inaktivirani putem UGT1A1, mogu se očekivati povećane koncentracije u plazmi ako se inhibicija razgradnje inhibira. Ako je ovo važan metabolički put, štetni učinci može rezultirati. Međutim, fenomen nije adekvatno proučen. Podloge UGT1A1 uključuju, na primjer, atorvastatin, buprenorfin, estradiol, etinilestradiol, gemfibrozil, ibuprofen, indinavir, metabolit irinotckan, ketoprofeni simvastatin. Paracetamol je kontraindiciran kod Gilbertovog sindroma, prema informacijama o lijeku, jer se jetreni toksični metabolit NAPQI mogao češće stvarati zbog nedovoljne glukuronidaciju. Međutim, klinička je važnost kontroverzna. S druge strane, relativno je nesporno da je toksičnost citostatika i predlijeka irinotckan je povećan u bolesnika s Gilbertovim sindromom jer je glavni metabolit SN-38 glukuronidiran u atoksične metabolite. The doza mora se smanjiti i kontrolirati krvnu sliku. irinotckan je odobren za liječenje metastatskih debelo crijevo Raka. Rijetki su agensi koji se aktiviraju, a ne inaktiviraju glukuronidacijom. U takvom slučaju teoretski se može očekivati slabljenje učinka, jer aktivni metabolit nije dovoljno stvoren. Budući da se mutageni ksenobiotici također detoksiciraju glukuronidacijom, postoji mogućnost da im organizam bude izloženiji. Konačno, pokazano je da sredstva koja inhibiraju aktivnost UGT1A1, poput inhibitora HIV proteaze atazanavira i indinavir, mogu pogoršati ili čak potaknuti hiperbilirubinemiju.
Tretman lijekovima
Obično se ne propisuje terapija jer stanje smatra se benignim. Spomenuti okidači (post, vježba, stres) može djelomično utjecati. Za liječenje lijekovima mogu se uzeti u obzir induktori enzima. Redovito uzimana doza of fenobarbital smanjuje hiperbilirubinemiju (dnevna doza 50-150 mg, izvan oznake). rifampicin također može biti prikladan i uspješno je korišten u maloj studiji na dva pacijenta. Međutim, štetni učinci mora se očekivati s oba lijeka i rijetko se prepisuju. Obje su učinkovite samo dok su uzete. Po našem mišljenju, tih agenata ima previše štetni učinci da se razmotri za liječenje. Flavonoidni krizin (5,7-dihidroksiflavon) može inducirati UGT1A1 in vitro, ali njegova je važnost in vivo kontroverzna. Izvješteno je da se krizin nalazi u pasiflora biljka, među ostalim, i prodaje se kao hrana dopuniti u nekim zemljama. U principu, trebalo bi biti moguće selektivno inducirati UGT1A1 sintetičkim sredstvom ili prirodnim proizvodom i tako smanjiti hiperbilirubinemiju s malo štetnih učinaka. Takav lijek još nije komercijalno dostupan s ovom indikacijom.
Trivijalnost
Gilbert i Lereboullet opisali su taj fenomen 1901. godine, a Meulengracht ponovno 1939. godine. U njemačkoj se literaturi često naziva Meulengrachtova bolest, ali kao Gilbertov sindrom u zemljama engleskog govornog područja.
