Rak dojke (karcinom dojke): Terapija lijekovima

Prevencija

Prevencija lijekova u žena s povećanim rizikom od raka dojke u vezi s [4; S3 smjernice: vidi dolje]:

  • Invazivni karcinomi
  • Preinvazivne promjene
    • Lobularni karcinom in situ (LCIS).
    • Duktalni karcinom in situ (DCIS) i
    • Intraduktalna atipična hiperplazija (DHA).

Cilj terapije

  • Poboljšati prognozu kod žena kojima prijeti razvoj hormonsko osjetljivog tumora (pozitivnost estrogena (ER) i progesteron receptori (PR)).

Studije prevencije uspjele su pokazati sljedeće učinke:

  • SERM (selektivni modulatori estrogenskih receptora).
    • Tamoksifen dovodi do smanjenja invazivnog karcinoma dojke (MaCa), DCIS, LCIS i DHA u žena starijih od 35 godina.
    • raloksifen dovodi do smanjenja invazivnih MaCa u žena u postmenopauzi.
  • Inhibitori aromataze
    • Anastrozol dovodi do smanjenja invazivnog MaCa u žena u postmenopauzi
    • Eksemestan dovodi do smanjenja invazivnog MaCa u žena u postmenopauzi

Pomoćna prevencija lijekova nakon karcinoma dojke.

Endokrini terapija (adjuvantna anti-hormonska terapija, adjuvantna anti-endokrina terapija).

Terapijski cilj

  • Poboljšanje prognoze i interval bez recidiva antihormonom terapija (otprilike 75% bolesnika ima tumor osjetljiv na hormone: pozitivnost estrogena (ER) i progesteron receptori (PR)); trajanje terapije: 5 do po mogućnosti 10 godina.

U bolesnika s estrogenom i / ili progesteron na pozitivne tumore receptora, endokrino liječenje je uvijek indicirano bez obzira na rizičnu situaciju. Ovo bi trebalo započeti - ako kemoterapija bilo neophodno - tek nakon završetka kemoterapije. Terapija preporuke u bolesnika u premenopauzi (od 2013./2014.).

  • Standardna terapija / terapija po izboru: tamoxifen.
    • Trajanje:
      • 5 godina (= IAT, tj. Početna pomoćna terapija).
      • 10 godina (= EAT, tj. Produžena endokrina terapija) u smislu sekundarne prevencije (posebno korisno za mlade (premenopauzalne) bolesnike) Napomena: Produljeno tamoxifen administraciju nije indiciran za pacijente koji postanu postmenopauzi tijekom endokrine terapije.
    • Ili do recidiva.
  • Iznimke <40 godina, nema kemoterapije
    • Tamoksifen + agonist LHRH (2-5 godina) (analozi GnRH) (supresija jajnika, OFS: supresija funkcije jajnika).
    • Monoterapija agonistom LHRH u kontraindikaciji na tamoksifen, npr tromboza, embolija.
    • LHRH agonist + inhibitor aromataze
  • Ukupno preživljavanje značajno se produljuje prema studiji ATLAS

Terapija u bolesnika u postmenopauzi.

Mogu se koristiti sljedeći terapijski režimi:

  • 5 godina tamoksifena (IAT)
  • Petogodišnji inhibitor aromataze, takozvana prethodna terapija.
  • Prebacite terapiju

U žena u postmenopauzi, inhibitori aromataze 3. generacije superiorni su od tamoksifena u smislu preživljavanja bez bolesti. Međutim, postoji povećani rizik od artralgije, mialgije, osteoporozai osteoporotski prijelom u usporedbi s tamoksifenom. Ima ih manje vruće trepće, tromboembolijski događaji i endometrij Raka. Inhibitorima aromataze treba dati prednost kod invazivnih lobularnih karcinoma dojke. Napomena: Polovica recidiva i dvije trećine rak dojke- povezane smrti događaju se u prvih 15 godina nakon dijagnoze.

Terapijska meta

  • Poboljšanje prognoze hormonskom terapijom (približno 80% pacijenata ima tumor osjetljiv na hormone); trajanje: po mogućnosti preko 10 godina.

Daljnje napomene

  • Napomena: Prema podacima međunarodnih studija u roku od 5 godina, 31 do 73% bolesnika prekida pomoćno liječenje tamoksifenom ili inhibitorom aromataze! To se zna dovesti do povećanog rizika od recidiva i smrtnosti. Na temelju sljedećih brojki, čini se da obnavljanje terapije također dovodi do poboljšanja napredovanja bolesti: nakon osam godina 89.8% (interval pouzdanosti od 95% između 86.7 i 92.2%) još je uvijek živo bez bolesti progresija nasuprot 82.0% (95% interval pouzdanosti između 76.6 i 86.3%) pacijenata koji nisu nastavili terapiju.
  • Rano Rak dojke Skupina za ispitivanje istraživala je rizik od recidiva tijekom 15-godišnjeg razdoblja nakon završetka uspješne hormonske terapije. Studija je pokazala da rizik od daljine metastaze slijedećih 15 godina postojano se povećavao - čak i u ranom karcinomu bez limfa zahvaćenost čvora i jedva oslabljena do kraja 15-godišnjeg razdoblja praćenja. Evo pojedinačnih rezultata 15 godina nakon završetka hormonske terapije:
    • Žene sa stadijumom T1N0 (veličina tumora <1 cm) udaljene 10% metastaze.
    • Žene u stadijumu T2N0 (veličina tumora 3.1-5 cm) udaljene su 20% metastaze.

Također pogledajte dolje kratke informacije o dvostrukoj Her2 blokadi, trostruko negativnoj rak dojke (TNBC) terapija, pomoćno sredstvo kemoterapija, i neoadjuvantna kemoterapija (NACT).

Aktivni sastojci (glavna indikacija)

Inhibitori aromataze 3. generacije (antiestrogeni; inhibitori aromataze, AI).

Agenti Specijalni efekti
Anastrozol KI u ozbiljnoj bubrežnoj /insuficijencija jetre.
Eksemestan KI u ozbiljnoj bubrežnoj /insuficijencija jetre.
Letrozol KI u ozbiljnoj bubrežnoj /insuficijencija jetre.
  • Način djelovanja: Inhibicija konverzije androgeni na estrogen induciran aromatazom.
  • Inhibitori aromataze anastrozol i letrozol imaju prednosti u odnosu na tamoksifen za ranu, ali ne kasnu fazu bolesti (kasnije recidivi; duže preživljavanje)
  • Da bi se suprotstavili gubitku kosti zbog terapije adjuvantnim inhibitorima aromataze, bifosfati se koriste u dojkama Raka bolesnici s ER pozitivnim tumorima. Prema meta-analizi, čini se da se korist širi i dalje od stabilizacijskog učinka krvožilne kosti: kada se terapija započne nakon početka menopauza, Raka-specifično preživljavanje je vrlo značajno poboljšano; stadij tumora bio je bez utjecaja. Ovdje, ne-dušik aminobisfosfonat kloronat i aminobisfosfonati zoledronska kiselina i ibandronat bili jednako učinkoviti. Korisnik nije pokazao nikakvu korist pamidronat, Drugi bisfosfonati nije se mogla procijeniti na učinkovitost jer je premalo žena liječeno njima.
  • * Selektivno serotonina-norepinefrin inhibitor duloksetin poboljšan bol u zglobovima i kvaliteta života uz terapiju inhibitorima aromataze (ocjena boli smanjena je za prosječno 0.82 boda više nego u placebo skupina).

Daljnja napomena

  • Supresija jajnika smanjuje dugoročni rizik od recidiva kod receptora pozitivnog karcinoma dojke u mlađih bolesnica:
    • Preživljavanje bez bolesti 8 godina nakon početka studije:
      • Samo liječenje tamoksifenom: 78.9%.
      • Kombinacija tamoksifena i supresija jajnika: 83.2%.
      • Kombinacija od eksemestan plus supresija jajnika: 85.9%.
    • Ukupne stope preživljavanja nakon 8 godina:
      • Samo liječenje tamoksifenom: 91.5%.
      • Kombinacija tamoksifena i supresija jajnika: 93.3%.
      • Kombinacija od eksemestan plus supresija jajnika: 92.1%.

Antiestrogeni

Aktivni sastojci Specijalni efekti
Fulvestrant KI u teškoj insuficijenciji jetre
  • Način djelovanja: Estrogen antagonistički bez estrogenskog rezidualnog učinka (smanjenje regulacije estrogenskih receptora).
  • Primjena kod hormonski osjetljivog metastatskog ili lokalno uznapredovalog karcinoma dojke žena u postmenopauzi ili kod recidiva ili neuspjeha liječenja tamoksifenom.
  • U bolesnica s metastatskim karcinomom dojke pozitivnim na estrogenske receptore kombinacija fulvestrant i inhibitor aromataze anastrozol pokazalo se da ima dugoročne koristi u randomiziranom kliničkom ispitivanju. Produljio je cjelokupno preživljavanje: medijan preživljenja bio je 49.8 mjeseci naspram 42.0 mjeseci u anastrozol skupina.
  • U ispitivanju faze III, inhibitor PIK3 alpelisib, u kombinaciji sa fulvestrant, gotovo udvostručio preživljenje bez progresije kod pacijenata s pozitivnim na hormonske receptore i HER2-negativnim karcinomom dojke.

Selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM).

Aktivni sastojci
Tamoksifen
  • Način djelovanja: Estrogen-antagonistički: dojke; estrogen-agonistički: endometrij.
  • Tamoksifen se pretvara u aktivni metabolit endoksifen putem citokroma P450 (CYP) enzimi, između ostalih putova.
  • Napomena: Genotip CYP2D6 pacijenta pruža informacije o koncentraciji endoksifena u plazmi; 20-33% pacijenata tamoksifena ne uspije postići željenu terapeutsku ciljnu koncentraciju endoksifena u plazmi pod standardnom dozom! Zaključak: Za terapiju tamoksifenom potrebno je genotipiziranje CYP2D6!
  • Terapija izbora kod karcinoma dojke pozitivnih na hormonske receptore.
  • Antihormonska terapija tamoksifenom ili inhibitorom aromataze (vidi gore) smanjuje ne samo rizik od recidiva već i rizik od kontralateralnog karcinoma dojke (- 52 posto; relativni rizik 0.48; 0.22-0.97).
  • Mlade žene (<35 godina) s karcinomom dojke pozitivnim na hormonske receptore imaju veću korist (smanjenje rizika od recidiva) supresijom funkcije jajnika u kombinaciji s tamoksifenom ili eksemestan nego od same terapije tamoksifenom.

GnRH agonisti (Analozi GnRH) (supresija jajnika, OFS; suzbijanje funkcije jajnika).

Agenti
goserelin
  • Način djelovanja: suzbiti proizvodnju estrogena u jajnicima → razina estrogena u serumu ↓, sve do razina u žena u postmenopauzi.

Ciljana terapija (ciljana terapija, rjeđe nazvana molekularna ili molekularno biološka terapija).

Tvari koje se koriste u ciljanoj terapiji posebno blokiraju procese u stanicama raka koji su važni za rast tumorskog tkiva. Monoklonska antitijela

Aktivne tvari
Bevacizumab
Pertuzumab
Trastuzumab, emtazin
  • Način djelovanja Bevacizumab: rekombinantno monoklonsko humanizirano antitijelo IgG1 protiv VEGF.
  • Način djelovanja Pertuzumab: rekombinantno humanizirano monoklonsko antitijelo klase IgG koje se veže na HER2 (ali na drugačiji epitop od antitijela HER2) trastuzumab).
  • Način djelovanja trastuzumab: antitijelo protiv faktora rasta HER2 / neu.
  • Crveno pismo: Herceptin (trastuzumab), 03 .: praćenje srčana funkcija prije, tijekom i nakon liječenja trastuzumabom kako bi se smanjila incidencija i težina disfunkcije lijeve klijetke i kongestivnog srce neuspjeh (CHI).
  • Način djelovanja Trastuzumab emtanzin: Antitijelo trastuzumab povezano je s citotoksinom (derivat matanzin DM1). Citotoksin se u neaktivnom obliku prenosi u tumorske stanice i tamo ima samo citostatički učinak. Nježan prema zdravim stanicama.
  • Pacijentice s HER2-pozitivnim karcinomom dojke, kod kojih se tumorske stanice još uvijek mogu otkriti nakon neoadjuvanta kemoterapija, konjugat antitijelo-lijek trastuzumab emtanzin može zaštititi od recidiva dulje od jedinog antitijela trastuzumaba.

Inhibitor tirozin kinaze

Aktivni sastojak
Neratinib
  • Način djelovanja: nepovratno vezanje na unutarstanične TKI domene HER1, HER2 i HER4 b
  • Indikacija: adjuvantna terapija odraslih pacijenata s prekomjerno izraženim / pojačanim HER2 / pojačanim karcinomom dojke HERXNUMX na hormonske receptore koji su završili adjuvantnu terapiju na bazi trastuzumaba prije manje od godinu dana
  • Nuspojave: Proljev (93.6%), mučnina (42.5%), umor (27.3%), povraćanje (26.8%), bol u trbuhu (22.7%), egzantem (15.4%), gubitak apetita (13.7%), gornja bol u trbuhu (13.2%), stomatitis / mukozitis (11.2%) i grčevi mišića (10.0%)

Inhibitor EGFR tirozin kinaze

Agenti
Lapatinib
  • Način djelovanja: blokira EGF receptor i HER2 receptor.

CDK4 / 6 inhibitor (CDK4 / 6 inhibitor).

Aktivni sastojci
Abemaciklib
Ribociklib
  • Način djelovanja: selektivni inhibitor ciklin-ovisnih kinaza (CDK) 4 i 6; povećava učinkovitost antihormonalnih terapijskih partnera sinergijskim učincima.
  • IQWiG (2/6/2020.): Sukladno tome, za početnu endokrinu terapiju s ribociclib u kombinaciji s inhibitorom aromataze letrozol i za daljnju endokrinu terapiju s ribociclib plus fulvestrant, dodatna korist nije dokazana. Za početnu endokrinu terapiju s ribociclib plus fulvestrant, s druge strane, ukazuje na malu dodatnu korist.
  • Napomena: U žena u premenopauzi ili perimenopauzi, endokrinu terapiju treba kombinirati s agonistom LHRH.
  • Pokus MONALEESA-7 (studija III. Faze): ribociklib u kombinaciji s hormonskom terapijom u žena u premenopauzi s uznapredovalim karcinomom dojke vrlo značajno produljuje opće preživljavanje: od uglavnom neliječenih žena u premenopauzi 70.2% je još uvijek bilo živo u 42 mjesecu. ZAKLJUČAK: Žene s HR + / HER2-uznapredovali rak dojke trebao bi imati pristup inhibitorima CDK4 / 6 poput ribocikliba.

inhibitor mTOR²

Aktivni sastojci
Everolimus
  • Način djelovanja: inhibitor mTOR² (cilj rapamicina kod sisavaca) blokira protein koji igra ulogu u važnim metaboličkim procesima u stanicama tumora → produljuje preživljavanje kod metastatskog karcinoma dojke; suzbija resorpciju kostiju

Podaci iz ispitivanja BOLERO-2 pokazuju da everolizam inhibitora mTOR², u kombinaciji s inhibitorom aromataze eksemestanom, značajno produljuje preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u žena u postmenopauzi s ER + / HER2 uznapredovalim rakom dojke.

Dvostruka blokada Her2

U HER2-pozitivnom metastatskom karcinomu dojke, dvostruka Her2 blokada monoklonskim antitijela trastuzumab i pertuzumab s kemoterapijom koja sadrži taksane standard je u terapiji prve linije. U ispitivanju CLEOPATRA kombinacija docetaksel s trastuzumabom i pertuzumab poboljšano preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Rezultati analize podskupina ispitivanja HER2CLIMB: Tukatinib (inhibitor male molekule HER2 za liječenje HER2-pozitivnog karcinoma dojke; doziranje; 300 mg oralno, 2 x dnevno) uz trastuzumab i kapecitabin (preteča 5-fluorouracil) značajno produljuje preživljavanje u žena s metastatskim HER2-pozitivnim karcinomom dojke s mozak metastaze (kćerki tumori u mozgu), Nakon godinu dana, 40.2% bolesnika na tukatinib kombinirana terapija još uvijek nije imala progresiju CNS-a (progresija bolesti u središnjoj živčani sustav) (kontrolna skupina: 0 pacijenata).

Terapija trostruko negativnog karcinoma dojke (TNBC)

Prognoza metastatskog trostruko negativnog karcinoma dojke obećava da će se poboljšati imunoterapijom inhibitorima kontrolnih točaka. Pokus IMpassion-130 pokazao je značajnu i klinički značajnu korist imunoterapije inhibitorom kontrolne točke u metastatskom TNBC-u. Međutim, to se odnosi samo na pacijente u kojih imunološke stanice koje se infiltriraju s tumorom koji eksprimiraju PD-L1 pokrivaju najmanje 1% površine tumora (PD-L1 IC +), što je slučaj u približno 40% netretiranog TNBC-a. Rizik od napredovanja ili smrti u metastatskom trostruko negativnom raku dojke smanjuje se za 35% terapijom prve linije s pembrolizumab uz kemoterapiju u usporedbi sa samo kemoterapijom.

Inhibitori PARP u terapiji uznapredovalih BRCA tumora

Inhibitori PARP blokiraju enzim koji sudjeluje u popravljanju DNA. Olaparib, iz razreda droge poznat kao PARP (poli-ADP-riboza inhibitori polimeraze), već se koristi za liječenje BRCA pozitivnih rak jajnika. U prvom randomiziranom otvorenom istraživanju faze III s olaparib (doza od 300 mg / dan), ishodi bolesnica s BRCA pozitivnim (+ HER2-negativnim) rakom dojke poboljšani su u usporedbi sa standardnom kemoterapijom: s olaparib, medijan vremena do progresije bio je 7.0 mjeseci u odnosu na 4.2 mjeseca kod standardne kemoterapije. Inhibitor PARP talazoparib, koji sprečava popravak defekta kopije u stanicama tumora, također produljuje preživljenje bez progresije bolesti (19.5 do 22.3 mjeseca) u uznapredovalom BRCA1 / 2 raku dojke u ispitivanju faze III.

Kemoterapija

Adjuvantna kemoterapija

Prema preporukama konferencije St. Gallen 2011., indikacije za pomoćnu kemoterapiju uključuju:

  • Luminalni B-sličan
    • NJENA 2 negativna
    • HER 2 pozitivna
  • HER 2 pozitivna (nesvjetlucava)
  • Trostruki negativ (duktalni)
  • Luminal A u uznapredovaloj bolesti, na primjer.
    • ≥ 4 limfna čvora
    • Ocjena 3
    • Ki-67 ≥ 14%

Obavijest:

  • Ako se s adjuvantnom kemoterapijom ne započne u roku od 120 dana nakon dijagnoze operativnog karcinoma dojke, to rezultira gubitkom preživljavanja od približno 30%.
  • Terapija analogom GnRH goserelin može spriječiti prerani nastup menopauza zbog kemoterapije i očuvanja plodnosti u žena u premenopauzi s karcinomom dojke negativnim na hormonske receptore.

Sljedeći režimi kemoterapije trenutno su u uobičajenoj upotrebi S3 smjernica (7) str. 340.

Shema Ciklofosfamid (C) Antraciklini: doksorubicin(A) epirubicin (E). 5-fluorouracil (F) Taksani (T): paklitaksel (P) docetaksel (D) Metotreksat (MTX) Wdh. (ciklus)
FEC 500-600 mg / m2 iv d 1 100 mg / m2 iv d 1 (E) 500-600 mg / m2 iv d 1 svaka 3 tjedna
FAC / OSRH 500-600 mg / m2 iv d 1 60 mg / m2 iv d 1 (A) 500-600 mg / m2 iv d 1 svaka 3 tjedna
CEF 75 mg / m2 u d 1- 14 60 mg / m2 iv d 1 +8 (E) 500 mg / m2 iv d 1 - - svaka 4 tjedna
AC-T 600 mg / m2 iv d 1 ciklus 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) ciklus 1 -4 1 75 mg / m2 d 1 (P) ciklus 5-8 alternativno, 80 mg / m2 d 1, 1 2 puta tjedno. svaka 3 tjedna
AC D 600 mg / m2 iv d 1 ciklus 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) ciklus 1 -4 1 00 mg / m2 d 1 (D) ciklus 5-8 svaka 3 tjedna
TAC 500 mg / m2 iv d 1 50 mg / m2 iv d 1 (A) - 75 mg / m2 d 1 (D) - svaka 3 tjedna

Primjedbe / preporuke

  • Adjuvantna kombinirana kemoterapija može smanjiti recidiv i smrtnost.
  • Doza intenzitet antraciklina: doksorubicin 20 mg / m2 tjedno, epirubicin najmanje 30 mg / m2 / tjedno. Planirano doza intenzitet treba održavati zbog djelotvornosti.
  • Adjuvantna endokrina terapija (nakon kemoterapije) u slučaju pozitivnog statusa hormonskog receptora (ER-poz. I / ili PgR-poz.).
  • Zbog većeg srčanog rizika, trastuzumab se ne smije davati istodobno s antraciklinima (doksorubicin, epirubicin). U ovom se slučaju trastuzumab daje nakon završetka antraciklina administraciju ili, u slučaju raspoređenih režima, zajedno s taksanima.
  • Kod HER-2 pozitivne bolesti, pertuzumab i trastuzumab zajedno s kemoterapijom koja sadrži taksane sada su standardni u terapiji prve linije (ispitivanje CLEOPATRA).
  • U bolesnika s rakom dojke s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, kemoterapija s ciklofosfamid u kombinaciji s antiHER2 terapijom može biti bolji put za vrlo starije pacijente umjesto terapije s docetaksel (zbog smanjene toksičnosti s dobrom učinkovitošću).

Primarna sistemska kemoterapija (PST)

Ovo je također poznato kao neoadjuvantna kemoterapija (NACT) i sada je standardni tretman koji se daje pacijentima sa:

  • Lokalno uznapredovali rak dojke (LABC: lokalno uznapredovali rak dojke).
    • Definicija:
      • > 5 cm klinički, mamografski ili sonografski.
      • osiguran koža zahvaćenost (crvenilo, ulceracija).
      • Infiltracija torakalnog zida (mišić ili rebra),
      • Aksilarno infiltriran u tumor limfa čvorovi, fiksni.
      • Metastatski zahvaćeni limfni čvorovi u aksilarnom vrhu ili infraklavikularno
  • Primarni neresektabilni karcinom dojke
  • Upalni karcinom dojke

Stražar limfa čvorovi se moraju istrebiti prije početka kemoterapije. Neoadjuvantna terapija može rezultirati većom stopom terapije koja čuva dojke. Učinak je najveći kod karcinoma negativnih na hormonske receptore. Ako je indicirana neoadjuvantna kemoterapija, trebala bi sadržavati antraciklin i taksan (trastuzumab + pertuzumab ako je HER2 pozitivan). Treba provesti 6 - 8 ciklusa. Opseg postoperativnog zračenja temelji se na izvornom širenju tumora prije kemoterapije, a ne na nalazima nakon kemoterapije. Kemoterapija se obično kombinira s naknadnom ablacijom nakon koje slijedi radioterapija, rijetko obrnuto. Povremeno se naknadno mogu izvesti kirurški zahvati za očuvanje dojke. Daljnje napomene

  • Pokus BrighTNess: u visokoagresivnom obliku trostruko negativnog karcinoma dojke u stadijumu 2 ili 3 (TNBC) sa i bez mutacija zametne linije BRCA, inhibitor PARP velaparib u kombinaciji sa standardnom neoadjuvantnom kemoterapijom nije povećao stopu patohistološke potpune remisije (pCR) . Sekundarna analiza randomiziranog kliničkog ispitivanja na 604 žene s trostrukim negativnim karcinomom dojke od II do III pokazala je da neoadjuvantni sistemska terapija osigurao očuvanje dojki u 53.2% pacijentica koje bi inače to trebale mastektomija, povećavajući postotak pacijenata koji ispunjavaju uvjete za očuvanje dojke sa 76.5% u dijagnozi na 83.8%.

Dijetalne preporuke tijekom kemoterapije

U studiji faze II, na 129 žena s nemetastatskim HER2-negativnim tumorom dojke II / III stadija koje su planirale neoadjuvantnu kemoterapiju AC-T ili FEC-T, tri dana post s juhom, juhom i čajem prije nego što je kemoterapija povećala stopu odgovora i poboljšala regresiju tumora. Ograničenje: mali broj sudionika; loše pridržavanje (samo jedna trećina u post-imitirajući dijeta grupa održavana post za četiri ciklusa kemoterapije i samo petinu za sve cikluse kemoterapije); čekaju rezultati većih ispitivanja. Legenda