Kolorektalni karcinom (karcinom debelog crijeva): Uzroci

Patogeneza (razvoj bolesti)

Kolorektalni karcinom (CRC) možemo patogenetski podijeliti u tri kategorije:

  • 70% se javlja sporadično („sekvenca adenom-karcinom“).
  • 20-30% zbog polimorfizama i gen lokusi s niskom penetracijom u kombinaciji s raznim okolišni čimbenici. To dovodi do razvoja obiteljskog (poligenog) CRC-a.
  • Otprilike 5% svih CRC-a nasljednog je podrijetla.

Prethodne lezije su adenomi (IEN) gastrointestinalnog trakta (gastrointestinalni trakt), koji se mogu razviti u adenokarcinome nakon različitih vremenskih intervala (nekoliko mjeseci do godina). Adenomi su prema SZO klasificirani u oblike niskog stupnja (LGIEN = intraepitelna neoplazija niskog stupnja) i visokog stupnja (HGIEN = intraepitelna neoplazija visokog stupnja). Histološki se adenomi dijele prema slijedećem obrascu rasta:

  • Cjevasti adenomi s> 80% cjevastim uzorkom stabla (70-80% svih adenoma i približno 90% adenoma <1 cm).
  • Adenomi viloze (> 80% viloznih struktura) ili tubulo-vilozni adenomi (20-80% viloznih dijelova) adenomi (ukupno oko 20% svih adenoma).

Pored slijeda adenom-karcinom, postoje i drugi putovi sporadične karcinogeneze:

  • Nazubljena karcinogeneza (prekursorska lezija: “sjedeći nazubljeni adenom (SSA)” [tipično> 5 mm, ravno podignut i smješten na desnoj strani debelo crijevo] Napomena: SSA je relativno teško endoskopski otkriti; stoga može biti glavni uzrok takozvanih intervalnih karcinoma.
  • Mješoviti tip kombinira molekularne genetske karakteristike druga dva kancerogena puta [prekursorske lezije: „tradicionalni nazubljeni adenom (TSA)“ ili vilozni adenom].

Većina kolorektalnih karcinoma nastaje godinama iz adenoma - takozvanog slijeda adenom-karcinom. Odgovorne su nakupine mutacija (promjene u genetskom materijalu). Vrhunac adenoma javlja se otprilike 10 godina prije početka karcinoma. Kako se veličina adenoma povećava, tako se povećava i rizik od razvoja invazivnog karcinoma. Uzroci gen promjene koje su u konačnici odgovorne za prijelaz normalne stanice sluznice crijeva u stanicu raka obično se ne mogu precizno identificirati. To je multifaktorski događaj. Obiteljsku adenomatoznu polipozu (FAP) karakterizira prisutnost bezbroj polipi u crijevima. Oni se degeneriraju u FAP-u do 100% (= obvezna prekanceroza), obično već od 15. godine života! Ova bolest pati od 1 na 10,000 XNUMX ljudi. Početak screening kolorektalnog karcinoma uključujući kolonoskopija već od 10. godine života.Polipoza povezana s MUTYH-om (MAP) najvažnija je diferencijalna dijagnoza FAP-a. Fenotip je obično isti kao AFAP; MAP također ima vrlo visok životni rizik od CRC-a. Međutim, zbog autosomno recesivnog nasljeđivanja, postoji samo mali rizik od bolesti u djece pacijenta i heterozigotnih nosača. Dijagnoza je obično moguća samo molekularno genetskim ispitivanjem. U ljudi s nedijagnosticiranom predispozicijom za HNPCC (nasljedni nepolipozni kolorektalni Raka, također poznat kao "Lynch sindrom“; vidi dolje), rizik od razvoja kolorektalnog karcinoma je preko 80 posto. Međutim, ovaj rizik ne može se otkriti povećanom pojavom adenoma - debelo crijevo karcinomi u HNPCC ne razvijaju se u osnovi adenoma ili polipi. Zbog ove činjenice potreban je pojačani program probira. U većini slučajeva se na ovu predispoziciju sumnja samo kada rođaci u mlađoj dobi također imaju ili su imali debelo crijevo karcinom. Napomena: Obiteljsko grupiranje nije uvijek jednako genetskom riziku. U studiji slučaja i kontrole CRC rizika, obiteljska povijest i test genetskog rizika nadopunjuju se u predviđanju. Na opće početno iznenađenje, malo se preklapalo između pacijenata s pozitivnom obiteljskom anamnezom i onih s visokim rezultatom genetskog rizika. Pacijenti koji su imali povišeni rezultat genetskog rizika, a imali su i druge članove obitelji s kolorektalnom Raka imao 6 puta veći rizik od CRC-a. Mikrobiom i rak debelog crijeva

Analiza pratećeg metagenoma pokazuje da neki crijevni bakterija (uključujući Fusobacterium nucleatum) proizvode povećane količine molekule koji bi mogao biti odgovoran za karcinogenezu. Može se dokazati "genetski potpis" s kojim crijevna flora of Raka pacijenti i zdrave osobe mogli bi se dobro razlikovati: Granična krivulja optimizacije (AUROC), koja kombinira osjetljivost i specifičnost, dosegla je vrijednost 0.80 (0.5 je šansa, 1.0 sigurnost. Autori su također iz svojih rezultata zaključili da činjenica povećane proizvodnje sekundarni žučne kiseline iz CRC metagenome sugerira metaboličku vezu između raka povezanog crijevo mikroba i mesa s visokim udjelom masti dijeta. Crijevna bakterija Streptococcus gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) potencijalno bi mogao predstavljati važnu etiološku komponentu u razvoju CRC-a. antitijela u SGG proteini pronađeni su češće kod sudionika jedne studije koji su kasnije razvili kolorektalni karcinom nego kod onih koji su ostali bez raka. HPV infekcija i analni karcinom

In analni karcinom (analni rak), infekcija humanim papiloma virusom (HPV) uzročna je u 80% do 85% slučajeva.

Etiologija (uzroci)

Biografski uzroci

  • Genetski teret
    • U njemačkoj studiji DACHS-a s gotovo 4,450 pacijenata i 3,480 zdravih kontrola utvrđeno je da 100 polimorfizama s jednim nukleotidom (SNP) za koje je poznato da utječu na rizik od raka debelog crijeva objašnjava samo 10-23% rizika od raka debelog crijeva, ovisno o metoda izračuna; to ukazuje na to da je veliki preostali rizik možda posljedica objašnjenja obiteljskog načina života.
    • Rođaci prvog stupnja oboljelih od karcinoma debelog crijeva: 1.7-2.0 puta veći rizik od raka debelog crijeva od prosjeka populacije
      • Doživotni rizik za braću i sestre je 7%, 1.7 puta veći od rizika za ljude bez pozitivne obiteljske povijesti; slično za polubraću i sestre (životni rizik od 6%)
    • Rođaci drugog stupnja oboljelih od karcinoma debelog crijeva: povećani za 1.3 puta
    • Rođaci pacijenata koji su razvili bolest mlađu od 40 godina: najveći rizik (omjer rizika [HR], 2.53; 95% interval pouzdanosti [CI], 1.7-3.79)
    • Genetski rizik ovisan o polimorfizmima gena:
      • Geni / SNP-ovi (polimorfizam jednostrukog nukleotida; engleski: polimorfizam jednostrukog nukleotida):
        • Geni: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 u međugenom području.
          • Sazviježđe alela: CT (1.23 puta).
          • Sazviježđe alela: TT (1.70 puta)
        • SNP: rs6983267 u međugenom području.
          • Sazviježđe alela: GT (1.39 puta).
          • Sazviježđe alela: GG (1.68 puta)
        • SNP: rs2273535 u gen AURKA.
          • Sazviježđe alela: TT (1.5 puta).
        • SNP: rs4143094 u genu GATA3
          • Sazviježđe alela: TT (rizik od 1.39 puta zbog konzumacije crvenog mesa).
          • Sazviježđe alela: GT (rizik od 1.17 puta zbog konzumacije crvenog mesa).
          • Sazviježđe alela: GG (nizak rizik od rak crijeva od konzumacije crvenog mesa).
        • SNP: rs7903146 ​​u genu TCF7L2.
          • Sazviježđe alela: CT (1.12 puta).
          • Sazviježđe alela: TT (1.25 puta)
        • SNP: rs4939827 u genu SMAD7.
          • Sazviježđe alela: CT (0.86 puta).
          • Sazviježđe alela: CC (0.73 puta)
    • Genetske bolesti
      • Obiteljska adenomatozna polipoza (FAP); mutacija gena adenomatosis polyposis coli (APC); autosomno dominantno; pogotovo ako su pogođene osobe na početku bile mlađe od 50 godina! kao i ako su bliski rođaci imali druge karcinome, na primjer karcinom dojke (rak dojke), karcinom jajnika (rak jajnika) ili karcinom endometrija (rak maternice)polipi: Adenomi,> 100 do> 1,000 polipa; adenomi od 10 i CRC od 20 godine starosti; obvezno prekancerozno (rizik od degeneracije relativno visok).
      • HNPCC (engleski „Nasljedni nepolipozni kolorektalni karcinom“; nasljedni nepolipozni kolorektalni karcinom; Lynch sindrom; otprilike svaka 500. osoba nosi patogenu mutaciju) autosomno dominantnu (mutacija zametne linije DNA popravka enzimi; jedan od četiri gena MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2 pokazuje mutaciju); polipi: adenomi, pojedinačni do> 30 polipa; srednja dob u dijagnozi CRC 40 godina Uz povećani rizik od ranog kolorektalnog karcinoma, nositelji mutacija razvijaju veću učestalost endometrija i rak jajnika.Dermatološki tumori kao što su lojni adenomi također mogu biti povezani s HNPCC. Napomena: Srednji rizik od razvoja karcinoma endometrija u takvim slučajevima iznosi približno 45 godina.
      • Ostali sindromi polipoze:
        • Autosomno dominantno nasljeđivanje: Gardnerov sindrom, Peutz-Jeghersov sindrom, obiteljska juvenilna polipoza (FJP), Cowden sindrom, Turcotov sindrom s polipozom.
        • Nejasna nasljednost: hiperplastična polipoza [nasljedni sindromi gastrointestinalne polipoze odgovorni su za približno 1% svih slučajeva raka debelog crijeva]
  • Povijest bolesti:
    • Svaki adenom otkriven histološki (finim tkivom) predstavlja povećani rizik od karcinoma debelog crijeva. To posebno vrijedi za:
      • Višestruki (≥ 3) adenomi
      • Veliki (> 1 cm) adenomi
    • Stanje nakon karcinoma dojke (rak dojke).

Uzroci ponašanja

  • Ishrana
    • Velika potrošnja crvenog mesa, tj. Mišića svinjetine, govedine, janjetine, teletine, ovčetine, konja, ovaca, koza
      • Crveno meso svrstava u svijet Zdravlje Organizacija (WHO) kao „vjerojatno kancerogena za ljude", odnosno kancerogena. Meso i proizvodi od kobasica klasificirani su kao takozvana „određena kancerogena skupina 1" i stoga su usporedivi (kvalitativno, ali ne i kvantitativno) s kancerogenim (karcinom - uzrokujući) učinak duhan pušenje. Mesni proizvodi uključuju proizvode čija je mesna komponenta konzervirana ili poboljšana u okusu postupcima obrade poput soljenja, sušenja, pušenje, ili fermentacija: kobasice, hladan komadići, šunka, juha od govedine, junetina, govedina sušena na zraku, meso iz konzerve. Svakodnevna konzumacija 50 g prerađenog mesa (što odgovara dvije kriške kobasice) povećava rizik od rak crijeva za 18%, a dnevna konzumacija 100 g crvenog mesa za 17%.
      • Druge studije to sugeriraju željezo uneseno s mesom može pridonijeti povećanju rizika, jer željezo može pospješiti stvaranje štetnih nitrozo spojeva u tijelu. Crveno meso ili prerađeno meso imaju veći prosjek željezo sadržaja od peradi, pa njegova konzumacija možda nije utjecala na rizik od raka debelog crijeva u ovoj studiji.
      • Metaanaliza nekoliko prospektivnih kohortnih studija pokazala je povećani rizik od karcinoma debelog crijeva s vrlo velikom konzumacijom mesa govedine i janjetine. Svinjetina nije bila povezana s povećanim rizikom od raka.
      • Studije na štakorima s kemijski induciranim karcinomom debelog crijeva (kemijski induciranim rak crijeva) jednolično pokazao da je prehrambeni hemoglobin (Crvena krv pigment) i crveno meso potiču lezije (oštećenje tkiva) u crijevima kao preteča karcinoma (tumora). Mehanizam je još uvijek nepoznat, ali heme željezo ima katalitički (ubrzavajući) učinak na endogenu (endogenu) tvorbu kancerogenih (promicanje raka) nitrozo spojeva i na stvaranje citotoksičnih (oštećuju stanice) i genotoksičnih (genetski oštećuju) aldehidi pomoću peroksidacije lipida (pretvorba masnih kiselina, stvarajući slobodne radikale).
      • Hämeisen, ali ne i anorgansko željezo, potiče proizvodnju ROS-a (reaktivan kisik vrste, ROS) i oksidativno oštećenje DNA u HCEC i CRC stanicama (HCEC = stanice epitela ljudskog kolona / stanice ljudskog kolona; CRC = kolorektalni karcinom / debelo crijevo i rektalni karcinom).
      • Druge studije opisuju životinjske bjelančevine kao neovisni čimbenik rizika. Uz visokoproteinsku dijetu, povećanu proteini, peptidi i urea prelaze u debelo crijevo. Kao krajnji produkt metabolizma bakterija nastaju amonijevi ioni koji imaju citotoksični učinak.
    • Premalo konzumiranja ribe; inverzna korelacija između konzumacije ribe i rizika od bolesti.
    • Premalo konzumacije voća i povrća
    • Heterociklički aromatski amini (HAA) - one nastaju isključivo kada se hrana (posebno meso i riba) zagrije (> 150 ° C) i smatra se kancerogenom. HAA se razvijaju uglavnom u kori. Što je meso više smeđe, to se više HAA stvara. Pojedinci koji imaju visok unos HAA imaju 50 posto veći rizik od razvoja polipa (adenoma) debelog crijeva (debelog crijeva), koji su često prekancerozne lezije (preteče) karcinoma debelog crijeva (karcinom debelog crijeva).
    • Dijeta prebogat masnoćama (visok unos zasićenih masnih kiselina životinjskog podrijetla i polinezasićene masne kiseline linolne kiseline (omega-6 masne kiseline), sadržane u šafrani, suncokretu i kukuruz ulje) i nisko u kompleksu ugljikohidrati i vlakana.
    • Nedostatak mikroelemenata (vitalnih tvari) - uključujući nedovoljnu opskrbu vitamini C i D, kalcijum (kalcij veže promotore kao što su žučne kiseline) I selen; vidi Prevencija mikroelementima.
  • Potrošnja stimulansa
    • Alkohol (ženke:> 20 g / dan; mužjaci:> 30 g / dan); ≥ 50 g / dan alkohola značajan porast smrtnosti od kolorektalnog karcinoma (stopa smrtnosti).
    • Duhan (pušenje)
  • Tjelesna aktivnost
    • Tjelesna neaktivnost
      • > 14 sati TV potrošnje tjedno kao mjera tjelesne neaktivnosti povećava vjerojatnost raka debelog crijeva za gotovo 70% čak i u dobi mlađoj od 50 godina
      • Visoka kardiorespiratorna sposobnost (prosječno 13.0 MET ≈ 13 puta bazalna brzina metabolizma) u srednjoj dobi rezultiralo je 44% smanjenom smrtnošću od raka debelog crijeva (stopa smrtnosti od raka debelog crijeva)
    • "Često" (24% veći rizik).
  • Psihosocijalna situacija
    • Visok posao stres: + 36% karcinoma debelog crijeva (karcinomi debelog crijeva (debelog crijeva) i rektum (rektum)).
    • Noćni rad - prema procjeni Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC), rad u smjenama smatra se "vjerojatno kancerogenim" (kancerogena skupina 2A).
  • Prekomjerna tjelesna težina (BMI ≥ 25; pretilost):
    • Na svakih 5 kg debljanja, 5% povećanja rizika od raka debelog crijeva.
    • Tinejdžeri s prekomjernom težinom ili pretili u tinejdžerskoj dobi (17 godina):
      • 50 posto povećan rizik od kasnijeg raka debelog crijeva za tinejdžere s prekomjernom težinom ili pretilom
      • 70 posto povećan rizik od karcinoma rektuma za pretile muškarce; pretile žene su se povećale za oko 100 posto
      • Pretilost nije bila značajno povezana s rakom rektuma (rak rektuma)
    • Ozbiljno debljanje u mladoj odrasloj dobi povezano je s povećanim rizikom od raka debelog crijeva.
    • Povećanje opsega struka i leptina receptor i visoka HbA1c razinama.
  • Android raspodjela tjelesne masti, odnosno trbušna / visceralna, trunkalna, središnja tjelesna masnoća (vrsta jabuke) - postoji visok opseg struka ili omjer struka i bokova (THQ; omjer struka i kuka (WHR)); povećana masnoća u trbuhu ima snažno aterogeno djelovanje i potiče upalne procese ("upalni procesi") Pri mjerenju opsega struka prema smjernicama Međunarodne dijabetes federacije (IDF, 2005.), primjenjuju se sljedeće standardne vrijednosti:
    • Muškarci <94 cm
    • Žene <80 cm

    Njemac Gojaznost Društvo je 2006. objavilo nešto umjerenije podatke o opsegu struka: <102 cm za muškarce i <88 cm za žene.

Uzroci povezani s bolestima

  • Upalna bolest crijeva (IBD) - pojava ulceroznog kolitisa, primarnog sklerozirajućeg holangitisa i postupalnih polipa u bolesnika s IBD-om povećava rizik od raka debelog crijeva
  • Ulcerozni kolitis
  • Dijabetes melitus tip 2
    • Dijabetičari bez rodbine s karcinomom debelog crijeva (kolorektalni karcinom) imaju sličan visok rizik od karcinoma debelog crijeva kao i kod obiteljskih nedijabetičara.
    • Dijabetičari čiji su rođaci prvog stupnja dijagnosticirani rakom debelog crijeva imali su približno sedmostruko povećani rizik od razvoja kolorektalnog karcinoma i sami mlađi od 7 godina u odnosu na opću populaciju.
  • Karcinomi, poput karcinoma dojke (rak dojke), karcinom jajnika (rak jajnika) ili karcinom endometrija (rak maternice).
  • Crohnova bolest - kronična upalna bolest crijeva; obično napreduje u relapsima i može zahvatiti cijeli probavni trakt; karakteristična je segmentna afekcija crijevne sluznice (crijevne sluznice), odnosno može biti zahvaćeno nekoliko crijevnih odjeljaka koji su međusobno odvojeni zdravim dijelovima
  • Celijakija (gluten-inducirana enteropatija) - kronične bolesti od sluznica od tankog crijeva (tanka crijeva sluznica), koja se temelji na preosjetljivosti na protein žitarica gluten.

Laboratorijske dijagnoze - laboratorijski parametri koji se smatraju neovisnim faktori rizika.

  • hiperkolesterolemija (povišen ukupni holesterol).
  • hipertrigliceridemije
  • Matrična metaloproteinaza-7 (MMP-7) povišena u serumu - u bolesnika s rakom debelog crijeva (u bijelaca i Azijata).

Lijekovi

  • Pacijenti koji su primali antibiotike dva mjeseca ili duže u dobi između 20 i 39 godina imali su 36% veću vjerojatnost da imaju polipe debelog crijeva (crijevni polipi) na probirnoj kolonoskopiji kad su bili stariji

operacije

  • Ovarektomija (jednostrana ili obostrana) - ovarijektomija: značajan standardizirani omjer incidencije (SIR) od 1.30 (95-postotni interval pouzdanosti od 1.26 do 1.35):
    • Dob od 15 do 29 godina: SIR 1.10; 0.97-1.23
    • Dob 40-49 godina: SIR 1.26-1.19-1.33)

    Najveći rizik: prve 4 godine nakon ovarijektomije (SIR 1.66; 1.51-1.81); bilateralna ovarijektomija: dvostruko je vjerojatnije da će se razviti rektalni karcinom (rektalni karcinom) nego kod žena kojima je odstranjen samo jedan jajnik (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Izloženost okoliša - opijenosti (trovanja).

  • Nitrat u piću voda (nitrat se u tijelu pretvara u nitritne i N-nitrozo spojeve); skupina pojedinaca izloženih najvišoj razini izloženosti ≥ 16.75 mg / l imala je gotovo 20% veći rizik od raka debelog crijeva u usporedbi s osobama koje su imale najmanji unos nitrata u piću voda pri <0.69 mg / l (HR 1.16, 95% CI 1.08-1.25). ZAKLJUČAK: Maksimalna granica od 50 mg nitrata po litri pića voda prema EU Direktivi o pitkoj vodi treba preispitati.