COVID-19: Terapija lijekovima

Ciljevi terapije

• Ublažavanje simptoma
• Liječiti komplikacije i respiratornu insuficijenciju (neadekvatno disanje što rezultira neadekvatnom razmjenom plina).
• Spriječiti širenje infekcije

Preporuke za terapiju

• Liječiti prema sadašnjim smjernicama za „sumnju na nCoV infekciju odraslih i pedijatrijskih bolesnika s teškom akutnom respiratornom infekcijom (SARI) u bolnici“ [smjernice: WHO].
• simptomatičan terapija: uključujući kiselinsko-baznu uravnotežiti i elektroliti (krv soli) uravnotežiti.
• antivirusni terapija: specifična antivirusna terapija još uvijek nije dostupna (vidjeti dolje „Daljnje napomene / moguća terapija).
• Kortikosteroidi:
  • Deksametazon (6 mg / d iv ili po 10 dana): liječenje steroidima može smanjiti rizik od smrti u bolesnika s teškom bolesti Covid-19 (meta-analiza).
• Tromboprofilaksa
  • Heparini niske molekularne težine (LMWH) u profilaktičkim dozama kod svih pacijenata hospitaliziranih zbog Covid-19 (zbog mikrotromboze u plućnoj vaskulaciji) [Smjernice: 2]. Antikoagulansi mogu dovesti za bolje preživljavanje u Covid-19 bolesnici: pacijenti s mehaničkom ventilacijom pokazali su smrtnost od 29.1%, naspram 62.7% kod pacijenata s mehaničkom ventilacijom bez antikoagulacije. Značaj: retrospektivna analiza podataka o pacijentima. Slično tome, bolesnici s COVID-19 na antikoagulacijskim lijekovima pokazali su značajno smanjenje intubacija i smrt. Ovdje profilaktička antikoagulacija s potkožnom niskomolekularnom težinom heparin (NMH) bio je dovoljan.U trudnoća: Sve trudnice s sumnjom ili potvrdom bolesti COVID-19 trebale bi primati niskomolekularnu masu heparin. Profilaksijom treba nastaviti najmanje deset dana nakon otpusta.
• Sindrom oslobađanja citokina (CRS).
  • anakinra (antagonist receptora interleukin-1) pozitivno utjecao na „oluju citokina“ u bolesnika s COVID-19 na visokimdoza intravenski terapija: razlika u preživljavanju od 90% u anakinra skupini naspram 56% na standardnom liječenju bilo je statistički značajno.
  • glukokortikoidi (Pogledaj ispod).
• Popratne bolesti
  • Fulminant povezan s virusom miokarditis (upala srce mišića): glukokortikoidi i imunoglobulini.
  • superinfekcije: antibioza (antibiotska terapija).
• Intenzivno liječenje (vidjeti dolje "Daljnja terapija").

Daljnje napomene

• Moguća terapija:
  • Acetilsalicilna kiselina (ASA) s „niskim doza”ASA (81 mg): pacijenti trebaju mehanički ventilacija rjeđe (35.7 naspram 48.4%), rjeđe su premještani na odjel intenzivne njege (38.8 naspram 51.0%), a rizik od smrti smanjen je za 47% (prilagođeni omjer opasnosti 0.53; 0.31 do 0.90).
  • Kamostat (aktivni sastojak iz skupine inhibitora proteaze): vezanje na ACE2 receptor.
  • Colchicine - ubrzani oporavak u bolesnika s COVID-19 u manjem randomiziranom ispitivanju; autori sugeriraju da bi kolhicin mogao biti od koristi kod pacijenata s teškim tijekom.
  • Ivermectin (antiparazitno sredstvo; jednokratno oralno administraciju od 200 µg ivermektina po kilogramu tjelesne težine): Aktivni sastojak inhibitor je virusa koji uzrokuje COVID-19 in vitro.
  • Antidepresivi (selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI))
    • Fluoksetin spada u skupinu FIASMA (funkcionalni inhibitori kiselinske sfingomijelinaze)): inhibira unos SARS-COV 2 virusi u staničnu kulturu, kao i njihovo daljnje širenje.
    • Odrasli ambulantni bolesnici sa simptomatskom infekcijom COVID-19 fluvoksamin (3 x 100 mg / dan tijekom 15 dana) bila je manja vjerojatnost da će doći do kliničkog pogoršanja tijekom 15 dana u usporedbi s placebo u randomiziranom "daljinskom" ispitivanju.Autori napominju da fluvoksamin, za razliku od ostalih antidepresivi u skupini SSNRI, ne uzrokuje produljenje QT intervala na EKG-u.
  • Glukokortikoidi:
    • Deksametazon (6 mg / d iv ili po 10 dana) smanjena smrtnost (stopa smrtnosti) kod prozračenih bolesnika; ovo je bilo za trećinu niže nego kod standardne terapije; Broj potreban za liječenje (NNT) kako bi se spriječila smrt deksametazon bio je 8 (za ventilirane bolesnike) i 25 za sve stacionare s COVID-19.
    • Metaanaliza 7 randomiziranih ispitivanja pokazala je da je liječenje s glukokortikoidi smanjena smrtnost od svih uzroka (stopa smrtnosti od svih uzroka) za 36% u bolesnika s teškom infekcijom COVID-19. ZAKLJUČAK: Glukokortikoidi su dio standardne terapije za teško pogođene pacijente COVID-19 prema kriterijima utemeljenim na dokazima.
    • Napomena: Njemačko društvo za pneumologiju i respiratornu medicinu. (DGP) savjetuje protiv deksametazona u bolesnika s COVID-19 bez ventilacija zahtjev [smjernice: DGP dokument o položaju].
  • Monoklonska antitijela:
    • Početni laboratorijski eksperimenti pokazali su da antitijelo 47D11 može spriječiti infekciju stanica SARS-COV 2.
    • Acalabrutinib (monoklonsko antitijelo; inhibitor BTK 2. generacije: klasa proteina inhibitori kinaze ili inhibitori tirozin kinaze koji inhibiraju bruton tirozin kinazu (BTK)) oslabljeni citokin oluja (potencijalno opasni po život imunološki sustav iskliznuća) iz otvorene studije (kisik administraciju izostavljen je kod 8 od 11 pacijenata). Oluja citokina česta je komplikacija u bolesnika s COVID-19.
    • Bamlanivimab (LY-CoV555) dobio je hitno odobrenje; čekaju se daljnji rezultati.
    • Ruksolitinib (monoklonsko antitijelo; inhibitor tirozin kinaze): Ruxolitinib ne samo da je smanjio upalu povezanu s ARDS-om krv razine citokina poput IL-6 i proteina akutne faze feritin, ali je također povezano s brzim poboljšanjem respiratornog i srčanog sustava te kliničkom stabilizacijom. Ograničenje: pojedinačni slučaj!
    • tocilizumab (monoklonsko antitijelo; blokirajući receptor za interleukin-6); indikacija: sindrom oslobađanja citokina (CRS); suđenje faze III u toku.
      • U maloj retrospektivnoj studiji na 25 pacijenata, tocilizumab bio je povezan s radiografskim poboljšanjem i smanjenom potrebom za ventilacijskom podrškom u bolesnika s teškim COVID-19.
      • Studija na 179 bolesnika liječenih tocilizumab antitijelo: Horovitzov omjer (PaO2 / FiO2; indeks oksigenacije; ment parametar funkcije koji se koristi za opisivanje opsega plućne ozljede), koji opisuje težinu zatajenja pluća, već se smanjio na 169 mmHg u bolesnika liječenih tocilizumabom u usporedbi s 277 mmHg u usporednoj skupini (pacijenti koji nisu primali tocilizumab). Stopa smrtnosti (stopa smrtnosti) iznosila je 7% (13 pacijenata), samo 1/3 toliko kao u usporednoj skupini, gdje je 73 od 365 pacijenata (20%) umrlo.
    • Kombinacija dva Regeneron monoklonska antitijela (REGN10933 i REGN10987): randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje smanjilo je virusno opterećenje do 7. dana; pacijenti s progresivno višim početnim razinama virusa imali su odgovarajuće veće smanjenje virusnog opterećenja 7. dana nakon liječenja REGN-COV2.
  • Rekonvalescentni serum (terapija plazmom; krv serum dobiven od osoba koje su preživjele zaraznu bolest).
    • U preliminarnoj nekontroliranoj seriji slučajeva od 5 kritično bolesnih pacijenata s potvrđenom koronavirusnom bolešću 2019. (COVID-19) i sindromom akutnog respiratornog distresa (ARDS), administraciju rekonvalescentnog seruma koji sadrži neutralizirajući antitijela praćeno je poboljšanjem njihove kliničke stanje.
    • U seriji liječenja od 39 pacijenata, oni su se češće oporavljali; samo 7 bolesnika (18%) doživjelo je pogoršanje kliničkog stanja stanje do 14. dana. U kontrolnoj skupini to se pogoršalo u 24.3% bolesnika.
    • Iskustvo u jednom glavnom centru sugerira da je terapija plazmom uspješna samo u ranoj fazi bolesti: pacijenti liječeni u roku od 72 sata od prijema u bolnicu imali su više nego trostruko veću šansu da prežive bolest.
  • Virustatici
    • Favipiravir (antivirusno sredstvo za oralno liječenje infekcija različitim RNA virusima; japanska verzija remdesivira; koristi se kao rezervno sredstvo za liječenje gripe):
      • Lako bolesni bolesnici: 87.8% imalo je kliničko poboljšanje nakon 14 dana; 5.1% pacijenata umrlo je od COVID-19.
      • Umjereno bolesni bolesnici: poboljšanje se dogodilo kod 84.5%; mortalitet (stopa smrtnosti) iznosio je 12.7
      • Teško bolesni bolesnici: 60.3% poboljšano; stopa smrtnosti iznosila je 31.7

      Ograničenje: nedostatak usporedne skupine

    • Ribavirin (analog gvanozina i inhibitor sinteze RNA): vjerojatno također inhibira RdRp; isto za sofobuvir (inhibitor polimeraze).
    • 14-dnevna trostruka kombinacija od 400 mg lopinavir / 100 mg ritonavir (svakih 12 sati), 400 mg ribavirinom (svakih 12 sati) i 3 doze interferon beta-1b u zamjenskim danima u odnosu na lopinavir 400 mg/ ritonavir 100 mg svakih 12 sati tijekom 14 dana. Srednji boravak u bolnici u kombiniranoj skupini bio je 9 dana u usporedbi s 14.5 dana u kontrolnoj skupini. Post hoc usporedba ovih podskupina pokazala je da su oni koji su započeli liječenje <7 dana nakon pojave simptoma imali bolje kliničke i virološke ishode.
• Nema terapijskog uspjeha:
  • Hidroksiklorokin *
    • Manje randomizirano ispitivanje pronalazi dokaze o učinku na 20 bolesnika koji su bili bolesni s Covic 19: bolesnici su liječeni hidroksiklorokin tijekom 5 dana. Nakon 10 dana 14 bolesnika (70%) nije bilo virusa, uključujući sve pacijente koji su također primili azitromicin*. Dvadeset i pet od 31 pacijenta (80.6%) pokazalo je poboljšanje na 2. CT snimci u odnosu na 17 od 31 pacijenta (54.8%) u kontrolnoj skupini.
    • Jedno kliničko ispitivanje je prekinuto: vrlo visoke doze od 1,200 mg / d klorokin rezultirali su skupljenim fatalnim štetnim događajima koji se mogu pripisati produljenju QTC vremena bez smanjenja virusnog opterećenja. Napomena: Svi pacijenti također su primili ceftriakson i azitromicin kao standard njege.
    • U ovom promatračkom istraživanju pacijenata hospitaliziranih s covid-19, hidroksiklorokin primjena (600 mg dva puta 1. dana, zatim 400 mg dnevno tijekom medijana od 5 dana) nije bila povezana sa znatno smanjenim ili povećanim rizikom od složene krajnje točke intubacija ili smrt kod 1,376 pacijenata.
    • Hidroksiklorokin bez učinka u studiji WHO.
  • Lopinavir /ritonavir (inhibitori HIV proteaze) nisu ubrzali virusno eliminacija ili smanjiti morbiditet pacijenata (incidencija bolesti) i smrtnost (mortalitet) u otvorenoj studiji kritično bolesnih pacijenata s COVID-19 u klinici u Wuhanu. U analizi podskupina, kombinacija HIV-a lopinavir / ritonavir nije pokazala učinak na hospitalizirani COVID- 19 pacijenata.
  • ponovno oživjeti-široko antivirusni analog nukleotida koji inhibira RNA-ovisnu RNA-polimerazu-i klorokin* -upalno, imunomodulatorno, antiparazitno i antivirusno sredstvo u antimalarijalnoj skupini djelotvorno inhibira novi koronavirus (SARS-COV 2) in vitro. Kontraindikacije (kontraindikacije) za remdesivir: porast transaminaza (ALT) na više od 5 puta gornju granicu normale (ULN) i izrazito oštećena bubrežna funkcija.
    • Medijan od 18 dana nakon prvog doza navodi se da se poboljšao kod 36 od 53 pacijenta (68%). Pacijenti koji nisu prozračeni prije početka liječenja vjerojatnije će pokazati poboljšanje (omjer opasnosti i pogoršanja: 0.33; 95% interval pouzdanosti, 0.16 do 0.68); to je vrijedilo i za pacijente mlađe od 50 godina (omjer opasnosti: 0.29; 0.11 do 0.74). Moć studije smatra se ograničenom jer nije bila dostupna nijedna usporedna skupina.
    • U kineskom istraživanju odraslih pacijenata hospitaliziranih zbog ozbiljnog COVID-19, remdesivir nije bila povezana sa statistički značajnim kliničkim koristima. Međutim, brojčano smanjenje vremena do kliničkog poboljšanja kod prethodno liječenih bolesnika zahtijeva potvrdu u većim studijama.
    • Dvostruko slijepi, nasumični, placebokontrolirano ispitivanje intravenskog remdesivira na odraslima hospitaliziranim s COVID-19 pokazalo je da je remdesivir (početna doza od 200 mg 1. dana, a slijedila je 100 mg dnevno do dodatnih 9 dana) superiorniji od placeba, skraćeno vrijeme oporavka (11 dana u odnosu na 15 dana), a smanjena niža dišni put infekcije. Slično tome, smrtnost (stopa smrtnosti) značajno je smanjena za 14 dana: 7.1% s remdesivirom i 11.9% s placebo. Skraćivanje trajanja liječenja remdesivirom na 5 dana umjesto na 10 dana nije imalo nedostataka u randomiziranom ispitivanju.
    • Remdesivir u studiji SZO bez učinka.

* Napomena: U bolesnika s već postojećom srčanom bolešću, ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom je moguć. Lijek može uzrokovati produljenje QT intervala i povezane električne nestabilnosti srce (long-QT sindrom).