Citohrom P450 (CYP)

CYP450

Citohromi P450s su obitelj enzimi koji su od najveće važnosti u biotransformaciji lijekova. Najvažniji izoenzimi za metabolizam lijekova su:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 i CYP3A7

Broj nakon kratice CYP označava obitelj, sljedeće slovo za podfamiliju i zadnji broj za pojedini enzim. Citohromi su uglavnom lokalizirani u jetra, ali ih ima i u drugim organima, posebno u crijevima. Oni igraju važnu ulogu u metabolizam prvog prolaza. Neki članovi obitelji također su uključeni u metabolizam endogenih molekule poput steroida, žuč kiseline, masnih kiselina, eikozanidi i topivi u mastima vitamini.

Kemijske reakcije

CYP-ovi sadrže molekulu hema u proteinu kao kofaktor. S centralnim željezo atom, oni se vežu i aktiviraju kisik, prenoseći po jedan atom kisika na supstrat i novonastali voda molekula. enzimi se zato nazivaju monooksigenaze. Oni kataliziraju sljedeću opću reakciju, gdje RH predstavlja supstrat: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ Ova reakcija odgovara hidroksilaciji. Stvara se alkohol ili, u slučaju aromatske hidroksilacije, a fenol. Na primjer, analgetik ibuprofen hidroksilira se CYP2C9: Ostale reakcije uključuju epoksidaciju, dealkilaciju, deaminaciju i oksidaciju. Promjena kemijske strukture molekule može dovesti do aktivacije ili inaktivacije. Neki toksini - poput aflatoksina B1 - jesu prolijekovi a prvi su toksificirani citokromima.

interakcije lijekova

CYP supstrati su osjetljivi na lijekove interakcije s inhibitorima ili induktorima metabolizma enzimi. Poseban oprez treba biti s agensima koji imaju uski terapijski opseg, visoku toksičnost i droge koji produžuju QT interval.

Inhibitori CYP

CYP inhibitori su agensi ili druge tvari koje smanjuju aktivnost izoenzima CYP. To dovodi, na primjer, do smanjenja inaktivacije aktivnog sastojka. To povećava rizik od štetni učinci. Ako su izoenzimi CYP450 uključeni u aktivaciju predlijeka, inhibicija rezultira manje aktivnim lijekom. Može se dogoditi gubitak učinkovitosti. Poznati inhibitori CYP uključuju azol sredstva protiv gljivica, makrolidi (obično: klaritromicin) i inhibitori HIV proteaze.

CYP induktori

CYP induktori povećavaju aktivnost enzima potičući sintezu bjelančevina. Učinak se javlja s vremenskim odgodom. To rezultira povećanim metabolizmom CYP supstrata. To rezultira, na primjer, povećanom razgradnjom etinila estradiol, estrogen u mnogim hormonalnim kontracepcija, dovodi do trudnoća. Tipični primjeri uključuju rifamicine kao što su rifampicinje barbiturati, Sv. Ivanai antiepileptički lijekovi kao što karbamazepin.

Farmakokinetički pojačivači

Lijek-lijek interakcije gore opisani nisu nužno štetni. Farmakokinetički pojačivači poput ritonavir or kobicistat kombiniraju se sa CYP podlogama kako bi usporili njihovu razgradnju i povećali se bioraspoloživost. Pojačala su obično inhibitori CYP.

farmakogenetika

Aktivnost enzima citokroma interindividualno varira zbog genetike. To se posebno odnosi na CYP2D6 i CYP2C19. U populaciji postoje brzi, spori i normalni metabolizatori. Za CYP2D6, do 15% populacije su spori metabolizatori (!) Tipični supstrat CYP2D6 je antitusik dekstrometrofan. Poznati supstrat CYP2C19 je klopidogrel, koji aktivira ovaj enzim. Učinak na farmakokinetiku usporediv je s inhibicijom CYP ili indukcijom CYP. Spori metabolizatori imaju povećani rizik od štetni učinci, a brzi metabolizatori možda neće uspjeti proizvesti učinak lijeka. Danas je laboratorijskim analizama moguće lako odrediti genetski profil i individualizirati terapije. Kao rezultat, mogu se izbjeći nuspojave.

Odgovor na interakcije s lijekovima

  • Procjena kliničke važnosti, npr. Pomoću SmPC-a ili s aplikacijama.
  • Privremena ili trajna obustava lijeka.
  • Promjena lijeka
  • Podešavanje doze

Izvori informacija

Recenzije ključnih podloga, inhibitora i induktora:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (vrlo opsežno, s registracijom).
  • Flockhart tablica (David Flockhart): https: // drug-interakcije.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx

Detaljne informacije također se mogu naći u informativnom listu o lijekovima ili u znanstvenoj literaturi.