Valproična kiselina je karboksilna kiselina koja se ne pojavljuje u prirodi. Prvi je put sintetiziran 1881. godine i koristi se kao antiepileptik. Ne smije se koristiti kod trudnica ili dojilja.
Što je valproična kiselina?
Valproična kiselina je karboksilna kiselina koja se ne pojavljuje u prirodi. Karboksilne kiseline su organski spojevi koji imaju jednu ili više karboksi skupina (-COOH). Valproična kiselina i njegova soli (nazvani valproati) koriste se medicinski kao antiepileptički lijekovi (antikonvulzivi). Kemijska formula valproične kiseline je C8H16O2 i njena kutnjak masa je 144.21 g-mol-1. Valprojska kiselina prvi put je sintetizirana 1881. godine. U početku se koristila kao otapalo za voda-netopive tvari. Valprojska kiselina sintetizira se iz polaznih materijala etil cijanoacetata i dva ekvivalenta 1-bromopropana. Uz dodatak natrij etanolat, ovi sapuni reagiraju preko aniona enolnog oblika karbonilnog spoja dajući α, α-dipropilcianooctenu kiselinu ester. U osnovnom okruženju, ester tada dolazi do cijepanja i dekarboksilacije. Iz ovih procesa nastaje dipropilacetonitril, koji se reakcijom sa. Može pretvoriti u valprojsku kiselinu voda (hidroliza). Malonić ester sinteza je alternativa gore opisanoj sintezi valproične kiseline.
Farmakološko djelovanje
Valproates, soli valprojske kiseline, koja se u vodi pretvara u valproinsku kiselinu želudac, koriste se prvenstveno za liječenje epilepsija. Primjena može biti oralna ili intravenska. The apsorpcija valprojske kiseline je vrlo brz, a tu je i plazma vezanje na proteine od preko 90%. Valproična kiselina se metabolizira hepatički; manje od 3% lijeka izlučuje se nepromijenjeno urinom. Poluvrijeme valprojske kiseline u plazmi je 14 sati. Međutim, treba napomenuti da se može smanjiti u kombinaciji s drugim epileptikom droge. Učinak valproične kiseline posljedica je njezine sposobnosti zatvaranja ionskih kanala u središnjem dijelu živčani sustav. Zatvaranjem ionskih kanala ioni više ne mogu ući u stanice i pokrenuti akcijske potencijale. Oba natrij i kalcijum Na ovo djelovanje valproične kiseline utječu ionski kanali. Ova su dva ionska kanala odgovorna za povećanu pojavu akcijskih potencijala u epilepsija. Nadalje, valproična kiselina pojačava djelovanje neurotransmiter GABA inhibiranjem razgradnje GABA istodobno stimulirajući sintezu GABA. The neurotransmiter GABA dovodi do povećanog priljeva klorid ioni u stanicu, što rezultira smanjenom ekscitabilnošću stanice. Uz to, valproična kiselina ometa epigenetski sustav, uključujući acetilaciju, što može promijeniti stanice i aktivnost pojedinih gena. Valproična kiselina inhibira enzim histon deacetilaze, a time popušta gustoća DNK pakiranja. Kroz stupanj acetilacije histona, valproična kiselina modulira gen aktivnost. Ovaj mehanizam uzrokuje malformacije u embrija, zbog čega se valproična kiselina ne smije koristiti u trudnica. Uz to, međutim, valprojsku kiselinu čini potencijalnim agensom u Raka terapija, kao propis od gen ekspresija je bitan aspekt tumorigeneze. Moduliranjem gen aktivnost, valproična kiselina može ili omogućiti normalnu aktivnost gena ukidanjem blokada gena ili inducirati staničnu smrt. Ovaj se učinak valproične kiseline trenutno istražuje.
Medicinska primjena i uporaba
Valproična kiselina koristi se kao antiepileptičko sredstvo. Označena je za generalizirane oblike epilepsija, buđenje grand mal epilepsije i maloljetničke mioklonske epilepsije, bipolarni poremećaj, psihoze šizofrenog tipa, poremećaji ovisnosti, vatrostalni depresija, migrena profilaksa i glavobolja klastera profilaksa. Za posljednje dvije indikacije valprojska kiselina nema odobrenje, iako je učinkovita. U male djece, valproična kiselina smije se koristiti samo kada je to drugo antiepileptički lijekovi ne može se koristiti. Za dugotrajnu faznu profilaksu kod bipolarnog poremećaja nema dovoljno dokaza o dobrobiti, pa nema odobrenja za ovu indikaciju.
Rizici i nuspojave
Valproična kiselina se ne smije koristiti kod trudnica jer uzrokuje malformacije zametak.Osim toga, postoje dokazi da je uporaba valproične kiseline tijekom trudnoća dovodi do kognitivnih oštećenja kod djece. Konkretno, problemi s verbalnim vještinama i memorija su česti. Uz to, djeca imaju visoku učestalost poremećaja od autizam spektar do stvarnog autizma, uključujući. Valproična kiselina se također ne smije koristiti tijekom dojenja. Tijekom mogu se pojaviti razne nuspojave terapija s valproičnom kiselinom. To često uključuje svrbež i osip, glavobolja, vrtoglavica, nestalnost pokreta i poremećaji vida, gubitak apetita ili povećanje apetita, gubitak ili povećanje tjelesne težine, pospanost, tremor, nistagmus (nekontrolirano, ritmično kretanje organa; obično očiju), prolazno gubitak kose, teška i ponekad fatalna jetra šteta, gubitak sluha, senzorna disfunkcija i osjetljivost, Parkinsonovi poremećaji kretanja i krv promjene broja i poremećaji zgrušavanja krvi. Često, krv koncentracije amonija su povišene. Povremeno poremećaji u ponašanju, krvarenja, gastrointestinalni poremećaji, pleuralni izljev, probavne smetnje, povećana salivacija, povećana krv insulin koncentracija, edem, zablude, poremećaji menstruacije, prolazno mozak šteta, jesti, krvna žila upalai koža javljaju se osipi. Rijetko, zujanje u ušima, mijelodisplastični sindrom, hipotireoza, kronična encefalopatija s mozak disfunkcija, ozbiljna koža reakcije, lupus eritematozus, oštećen koštana srž funkcija, bubreg disfunkcija (Fanconijev sindrom), hiperaciditet (metabolički acidoza), enureza, poremećaji u metabolizmu pigmenta crvene krvi (porfirija), neplodnost kod muškaraca, povećan testosteron u krvi (u žena) i cistična promjena jajnicii upala usmenog sluznica. Groznica, oticanje lica, ustai grlo, limfocitoza, biotin nedostatak kod djece, halucinacije, oteklina desni, a moguća je i smanjena tjelesna temperatura.
