Što je kromosomska aberacija?
Strukturna kromosomska aberacija u osnovi odgovara definiciji kromosomske mutacije (vidi gore). Ako količina genetskog materijala ostane ista i samo se drugačije distribuira, to se naziva uravnoteženom aberacijom. To se često radi translokacijom, odnosno prijenosom segmenta kromosoma u drugi kromosom.
Ako je ovo razmjena između dvoje kromosomi, naziva se recipročna translokacija. Budući da je za proizvodnju potrebno samo oko 2% genoma proteini, vjerojatnost da se takav gen nalazi na točki prijelaza i tako gubi svoju funkciju ili je u njemu oslabljen vrlo je mala. Stoga takva uravnotežena aberacija često prolazi nezapaženo i prenosi se kroz nekoliko generacija.
Međutim, to može dovesti do nepravilne raspodjele kromosomi tijekom razvoja spolnih stanica, što može rezultirati neplodnost, spontano pobačaj ili čak potomstvo s neuravnoteženom aberacijom. Neuravnotežena aberacija također se može dogoditi spontano, tj. Bez obiteljske povijesti. Vjerojatnost da će se dijete s neuravnoteženom aberacijom roditi živo snažno ovisi o kromosomi pogođena i varira između 0 i 60%.
To rezultira gubitkom (= brisanjem) ili udvostručavanjem (= umnožavanjem) segmenta kromosoma. U tom kontekstu govori se i o djelomičnim mono- i trisomijama. U nekim se slučajevima događaju zajedno u dvije različite regije, pri čemu je djelomična monosomija obično presudnija za pojavu kliničkih simptoma.
Istaknuti primjeri brisanja su sindrom mačjeg plača i sindrom roga vučjeg jelena. Govori se o mikrodeleciji ako se promjena više ne može otkriti svjetlosnim mikroskopom, odnosno ako se radi o gubitku jednog ili nekoliko gena. Smatra se da je ovaj fenomen uzrok Prader-Willijev sindrom a Angelman sindrom a snažno je povezan s razvojem retionoblastoma.
Poseban je slučaj Robertsonova translokacija: ovdje se dva akrocentrična kromosoma (13, 14, 15, 21, 22) ujedinjuju u svojoj centromeri i tvore jedan kromosom nakon gubitka kratkih krakova (vidi strukturu). Iako to rezultira smanjenim brojem kromosoma, to se naziva uravnoteženom aberacijom, jer se gubitak kratkih krakova tim kromosomima može dobro nadoknaditi. I ovdje su učinci često primjetni samo u sljedećim generacijama, jer postoji vrlo velika vjerojatnost pobačaja ili žive djece s trisomijom.
Ako postoje dva prekida unutar jednog kromosoma, moguće je da je srednji segment umetnut u kromosom rotiran za 180 °. Ovaj proces, poznat kao inverzija, neuravnotežen je samo ako je prekid unutar aktivnog gena (2% ukupnog genetskog materijala). Ovisno o tome leži li centromera unutar ili izvan obrnutog segmenta, riječ je o peri- ili paracentričnoj inverziji.
Te promjene mogu također pridonijeti neravnomjernoj raspodjeli genetskog materijala u spolnim stanicama. Paracentrična inverzija, gdje centromera nije u obrnutom segmentu, također može rezultirati zametnim stanicama s dvije ili bez centromere. Kao rezultat, odgovarajući kromosom se gubi tijekom prvih dijeljenja stanica, što gotovo sigurno dovodi do pobačaj.
Umetanje se odnosi na umetanje fragmenta kromosoma na drugo mjesto. I ovdje su na sličan način primarno pogođeni potomci. Prstenasti kromosom može se pojaviti posebno nakon brisanja krajnjih dijelova.
Vrsta i veličina sekvenci presudni su za težinu simptoma. Uz to, to može dovesti do loše distribucije, a time i do tipova mozaika u tjelesnim stanicama. Ako se metafazni kromosom tijekom dijeljenja stanica pogrešno odvoji, mogu nastati izokromosomi.
To su dva potpuno identična kromosoma koja se sastoje samo od dugih ili samo od kratkih krakova. U slučaju X kromosoma, to se može manifestirati kao Ulrich Turnerov sindrom (monosomija X). Trisomija 21, poznatija kao Downov sindrom, vjerojatno je najčešća numerička kromosomska aberacija među živorođenima, s tim da je muški spol zahvaćen nešto češće (1.3: 1).
Vjerojatnost pojave trisomije 21 ovisi o različitim demografskim čimbenicima, poput prosječne dobi majki pri rođenju, i malo se razlikuje od regije do regije. Trisomija 21 javlja se u 95% slučajeva kao rezultat pogreške u podjeli u mejoza (podjela zametnih stanica), naime nedisjunkcija, tj. neuspjeh u odvajanju sestrinskih kromatida. Oni su poznati kao slobodne trisomije i proizvode se u 90% slučajeva u majke, 5% u očinu i daljnjih 5% u embrionalnom genomu.
Sljedećih 3% uzrokovano je neuravnoteženom translokacijom bilo na kromosomu 14 ili kao 21; 21 translokacija, što rezultira normalnim i dvostrukim kromosomom 21. Preostalih 2% su tipovi mozaika kod kojih trisomija nije nastala u zametnim stanicama i stoga ne utječe na sve tjelesne stanice. Vrste mozaika često su toliko blage da mogu dugo ostati potpuno neotkrivene.
U svakom slučaju, treba izvršiti kromosomski pregled kako bi se razlikovala simptomatski identična slobodna trisomija od moguće naslijeđene translokacijske trisomije. Tada se može izvršiti obiteljska anamneza prethodnih generacija. Trisomija 13 ili sindrom ima frekvenciju 1: 5000 i puno je rjeđa od Downov sindrom.
Međutim, uzroci (slobodne trisomije, translokacije i vrste mozaika) i njihova postotna distribucija uglavnom su identični. Teoretski bi se gotovo svi slučajevi mogli dijagnosticirati prenatalno ultrazvuk ili PAPP-A-test. Međutim, budući da PAPP-A test nije nužno rutinski pregled, oko 80% slučajeva u Srednjoj Europi dijagnosticira se prije rođenja.
Već u ultrazvuk, zastoj u rastu, dvostrani rascjep usna a mogu se otkriti nepce i neobično male oči (mikroftalmija). Osim toga, malformacije prednji mozak i obično su prisutna lica različite težine (holoprosencefalija). Dok je u lobarnom obliku odvajanje moždanih hemisfera gotovo potpuno i stvaraju se bočne klijetke, u polulobarnom obliku često samo stražnji dio mozak je odvojena i nedostaju bočne klijetke.
U najtežem obliku, alobaričnom obliku, uopće nema odvajanja moždanih hemisfera. Dojenčad s polu- ili alobarskim oblikom obično umiru odmah nakon rođenja. Nakon mjesec dana stopa smrtnosti je oko 50% živorođenih.
Do 5. godine smrtnost se povećava na 90% za trizomiju 13. Zbog malformacija u mozak, u većini slučajeva pacijenti ostaju vezani za krevet i ne mogu govoriti do kraja života, zbog čega ovise o cjelovitoj njezi. Osim toga, mogu se pojaviti i opsežne fizičke manifestacije Trismoie 13.
U osnovi je trisomija 16 najčešća trisomija (oko 32% svih trisomija), ali živa djeca s trisomijom 16 vrlo su rijetka. Općenito, živorođeni se događaju samo s djelomičnim trisomijama ili vrstama mozaika. Iz tog razloga, među trisomijama je najčešće odgovoran za mrtvorođene djece: 32 od 100 pobačaja zbog kromosomskih aberacija posljedica su ovog oblika trisomije.
Stoga su dokumentirane uglavnom prenatalne, tj. Prenatalne osobine koje se mogu detektirati. Ovdje vrijedi spomenuti da su razni srce nedostaci, usporeni rast, jedan pupčana vrpca arterija (inače dvostruko) i povećana nuhalna prozirnost, što se objašnjava nakupljanjem tekućine zbog još uvijek ne potpuno razvijenog limfnog sustava i povećane elastičnosti kože na ovom području. Osim toga, fiziološka pupčana kila, tj. privremeno pomicanje velikog dijela crijeva kroz pupak prema van, često ne nazaduje pravilno, što se naziva omfalokela ili pupčana vrpca kila.
Često se može otkriti i fleksiona kontraktura prekriženih prstiju ultrazvuk. U nekolicine živorođenih uočljiva je generalizirana hipotonija mišića, tj. Opća slabost mišića. To dovodi do slabosti u pijenju i može značiti da se dojenče mora umjetno hraniti.
Četiri-prst brazda, koja je tako karakteristična za trisomije, također se često javlja. I ovdje je učestalost pojave trisomije izravno povezana s dobi majke. Edwardsov sindrom, trisomija 18, javlja se s frekvencijom 1: 3000.
Prenatalna dijagnoza slična je dijagnozi sindroma: i ovdje bi isti pregledi omogućili pronalazak svih pogođenih osoba prije rođenja. Uzroci i njihova raspodjela mogu se usporediti s drugim trisomijama (vidi trisomiju 21). Osim toga, djelomične trisomije također se javljaju u trisomija 18, koji poput tipova mozaika dovode do znatno blažih kliničkih tečajeva.
Povezana dismorfija također je izuzetno karakteristična za Edwardsov sindrom: Pacijenti već imaju rodno smanjenu tjelesnu težinu s 2 kg (normalno: 2.8-4.2 kg), široko čelo koje se povlači, općenito nerazvijenu donju polovicu lica s malom usta otvor, uski očni kapak pukotine i unatrag okrenute uši promijenjenog oblika (faunalno uho). Osim toga, stražnja strana glava, koja je neobično snažno razvijena za novorođenče, uočljiva je. The rebra neobično su uske i krhke.
Novorođenčad također ima trajnu napetost (tonus) cijele muskulature, koja se, međutim, povlači kod preživjelih nakon prvih tjedana. Također je karakteristično križanje 2. i 5. prsta preko 3. i 4. kada su svi prsti udareni, dok su stopala neobično dugačka (protegnuta), imaju posebno izraženu petu, atrofiranu nokti i odmaknuti nožni palac. Teške malformacije organa česte su i obično se javljaju u kombinaciji: Srce i bubreg oštećenja, nepravilno savijanje (malrotacija) crijeva, adhezije peritoneum (mesenterium commune), zatvaranje jednjaka (atrezija jednjaka) i mnogi drugi.
Zbog ovih malformacija, stopa smrtnosti je oko 50% u prva 4 dana, samo oko 5-10% će živjeti dulje od godinu dana. Opstanak u odrasloj dobi apsolutna je iznimka. U svakom slučaju, smanjenje inteligencije vrlo je izraženo i ne može govoriti, prikovan je za krevet i inkontinentno, tj. U potpunosti ovisi o vanjskoj pomoći.
- Trisomija 18 (Edwardsov sindrom)
- Trisomija 18 u nerođenih
Trisomija X najneprimjetniji je oblik numeričke kromosomske aberacije, izgled oboljelih osoba, koje su logično sve žene, ne razlikuje se uvelike od ostalih žena. Neki od njih su uočljivi jer su posebno visoki i imaju ponešto "punašne" crte lica. Mentalni razvoj također može biti uglavnom normalan, u rasponu od granične normalne do blage mentalne retardacije.
Međutim, taj je deficit inteligencije nešto ozbiljniji nego u ostalim trisomijama spolnih kromosoma (XXY i XYY). S frekvencijom 1: 1000, to zapravo nije tako rijetko. Međutim, budući da trisomija obično nije popraćena klinički značajnim simptomima, velikom dijelu žena s tom bolešću vjerojatno nikada neće biti dijagnosticirana tijekom života.
Nosači se obično otkriju slučajno tijekom razjašnjenja obitelji ili prenatalne dijagnoze. Plodnost se može malo smanjiti, a stopa spolnih kromosomskih aberacija u sljedećoj generaciji može se malo povećati, tako da se preporučuje genetsko savjetovanje ako želite imati djecu. Kao i kod ostalih trisomija, trisomija X najčešće je uzrokovana kao slobodna trisomija, tj. Nedostatkom podjele (nedisjunkcije) sestrinskih kromatida.
I ovdje se to obično događa tijekom sazrijevanja majčinih jajnih stanica, pri čemu vjerojatnost raste s godinama. Krhki X sindrom ili Martin Bellov sindrom češći su u muškaraca, jer imaju samo jedan X kromosom i zbog toga su promjenom više pogođeni. Među muškim živorođenim djetetovima u godini javlja se s učestalošću 1: 1250 i stoga je najčešći oblik nespecifične mentalne retardacije, odnosno svih mentalnih smetnji koje se ne mogu opisati određenim sindromom s tipičnim znakovima.
Krhki X sindrom može se javiti i kod djevojčica, obično u nešto slabijem obliku, što je posljedica slučajne inaktivacije jednog od X kromosoma. Što je veći udio isključenog zdravog X kromosoma, to su simptomi ozbiljniji. Međutim, žene su uglavnom nositeljice premutacije, koja još ne uzrokuje kliničke simptome, ali masovno povećava vjerojatnost pune mutacije kod njihovih sinova.
U vrlo rijetkim slučajevima muškarci mogu biti i nositelji premutacije, koju potom mogu prenijeti isključivo na kćeri, koje su obično također klinički zdrave (Shermanov paradoks). Sindrom je pokrenut izuzetno povećanim brojem CGG trojki (određena bazna sekvenca) u genu FMR (krhko mjesto-mentalna retardacija). Umjesto 10-50 primjeraka, premutacija sadrži 50-200 primjeraka i 200-2000 primjeraka kada je potpuno razvijena.
Pod svjetlosnim mikroskopom ovo se čini kao prijelom u dugoj ruci, što je sindromu dalo ime. To dovodi do isključivanja pogođenog gena, što zauzvrat uzrokuje simptomatologiju. Pogođene osobe pokazuju usporeni razvoj govora i pokreta i mogu pokazati abnormalnosti u ponašanju koje mogu ići u smjeru hiperaktivnosti, ali i autizam.
Čisto vanjske abnormalnosti (dismorfični znakovi) su dugo lice s istaknutom bradom i izbočene uši. S pubertetom, jako povećan testisi (makroorhidija) i grubost crta lica često se događa. Među nositeljicama premutacije kod žena postoji malo nakupljanje psiholoških abnormalnosti i to posebno rano menopauza.
