Kronična limfocitna leukemija: terapija lijekovima

Terapijski cilj

Produljenje preživljavanja

Preporuke za terapiju

  • Kemoterapija (vidi dolje) je palijativna (palijativna terapija), dakle što je kasnije moguće (strategija „pazi i pričekaj“) i što je nježnija (trajanje liječenja: tijekom mnogih godina): visok broj limfocita sam po sebi nije indikacija za terapiju! Početak terapije: izraženi znakovi pomicanja koštane srži ili simptomi povezani s bolestima kao što je B-simptomatologija (vidi dolje "Simptomi - prigovori") ili umor (umor ili iscrpljenost):
    • Brzo povećana insuficijencija koštane srži
    • Kortikoidno otporna autoimuna hemolitička anemija (anemija) ili autoimuna trombocitopenija (smanjenje trombocita (krvnih ugrušaka) zbog autoantitijela)
    • Progresivna limfocitoza (> 50% porast u roku od 2 mjeseca, vrijeme udvostručavanja limfocita kraće od 6 mjeseci od broja limfocita> 30 G / l)
    • limfa povećanje čvora> 10 cm ili brza progresija (progresija bolesti).
    • Simptomatska ili progresivna splenomegalija (splenomegalija;> 6 cm koja se proteže ispod rebrenog luka).

    Obavijest:

    • Ako je umjeren, ali stabilan trombocitopenija or anemija je prisutan, moguće je pričekati pokretanje terapija čak i u fazi Binet C.
    • U tinjajućem CLL-u (niska aktivnost, broj limfocita <30,000 12 / μl, vrijeme udvostručavanja limfocita> XNUMX mjeseci), očekivano trajanje života je približno normalno, tj. terapija nije naznačeno.
  • Prvi red terapija: osim ako postoji kontraindikacija za terapija antitijelima, kemoimunoterapija (kombinacija kemoterapija s anti-CD20 antitijela) je poželjnije od kemoterapija sama.
    • Pacijenti bez delecije 17p / mutacije TP53 trebali bi primati kemoimunoterapiju na temelju primjene CD20 antitijela:
    • Pacijenti s visokim rizikom s delecijom 17p / mutacijom TP53: liječenje u okruženju kliničkog ispitivanja; ako nije moguće → inhibitor bruton tirozin kinaze (BTK) prve linije ibrutinib Ibrutinib je postigao bolje rezultate od standardne njege bendamustina i rituksimaba u ispitivanju faze 3: Ukupne stope preživljavanja između terapija nisu se razlikovale; Stope dvogodišnjeg preživljavanja bile su 2% u skupini koja je primala bendamustin i rituksimab, 95% u skupini koja je primala ibrutinib i 90% u skupini koja je primala ibrutinib i rituksimab
  • Terapija druge linije
    • Pacijenti s visokim rizikom s delecijom 17p: terapija kombiniranom terapijom na bazi ibrutiniba ili idelalisiba (rituksimabom, odnosno ofatumumabom) ili venetoklaksom (primjenjuje se bez obzira na to je li otkrivena delecija 17p i / ili mutacija TP53 nakon ranog ili kasnog recidiva bolesti)
    • Rani relaps bolesti bez brisanja 17p: rani recidiv bolesti ili refraktarna bolest bez delecije 17p / mutacija TP53 → terapija ibrutinibom ili terapija kombiniranom terapijom na bazi idelalisiba (rituksimabom, odnosno ofatumumabom)
    • Kasni recidiv (> 2 godine nakon završetka kemoimunoterapije) bez brisanja 17p: ili ponoviti primarnu terapiju ili razmotriti terapiju novim agensima, poput inhibitora kinaze
  • Indikacije za kemoterapiju uključuju prisutnost bilo kojeg od sljedećih kriterija uz Binet stadij C:
    • Pojava ili pogoršanje anemija (anemija) / trombocitopenija (nedostatak trombocita).
    • Masivna (> 6 cm ispod obalnog ruba), progresivna ili simptomatska splenomegalija (povećanje slezene)
    • Masivna (promjera> 10 cm), progresivna ili simptomatska limfadenopatija (oticanje limfa čvorovi).
    • Progresivna leukocitoza (vrijeme udvostručavanja limfocita <6 mjeseci ili povećanje od 50% u 2 mjeseca, počevši od 30,000 limfocita / μl)
    • Autoimuna citopenija otporna na standardnu ​​terapiju.
    • B simptomi (neželjeno mršavljenje > 10% u 6 mjeseci, groznica nepoznatog uzroka dulje od 2 tjedna, noćno znojenje duže od 1 mjeseca, težak oblik umora / mučenja umor).
  • Ako je potrebno, upotrijebite monoklonal antitijela (npr. B. alemtuzumab) u CLL tipa B-stanica (B-CLL), u bolesnika za koje kemoterapija nije opcija ili koji ne reagiraju adekvatno na kemoterapiju.
  • Terapija / napredovanje relapsa (progresija bolesti).
    • Odabir terapije temelji se na vremenu i prisutnosti mutacije del17p / TP53 u vrijeme relapsa
      • Ako u to vrijeme nije prisutan del17p / TP53: Ponoviti primarnu terapiju moguće ako se pojava dogodi više od dvije godine nakon završetka kemoimunoterapije ili više od godinu dana nakon završetka kemoterapije.
    • Pod inhibitorom kinaze (kao što je ibrutinib or idealno) u relapsnoj situaciji: terapija inhibitorom BCL-2 venetoklaks.
  • Ako je potrebno, u mladih bolesnika s dobrim općim stanje: visoko-doza terapija nakon koje slijedi alogena transplantacija matičnih stanica.
  • Wg. Loša imunološka obrana često je potrebna antibiotika (antibiotska terapija), ako je potrebno i opskrba imunoglobulini.
  • Vidi također pod „Daljnja terapija“ (transplantacija matičnih stanica).

Aktivne tvari (glavna indikacija)

Citostatička sredstva

Kemoterapija za CLL može se davati sa sljedećim agensima:

  • Dobri generale stanje (AZ): ciklofosfamid, fludarabini rituksimab U mladih bolesnika bez relevantnih popratnih bolesti, kombinacija gore navedenog citostatika produžuje preživljavanje.
  • Jadni AZ (općenito stanje): klorambucil or bendamustin (napomena: upozorenja o povećanoj smrtnosti) Prikladnija terapija: klorambucil + obinutuzumab (Pogledaj ispod).
  • Ovdje nisu navedene informacije o doziranju, jer su promjene u odgovarajućim režimima uobičajene kod kemoterapije.

Monoklonska antitijela

Obavijest:

  • Prije početka liječenja s ibrutinib, pacijente treba pregledati na HBV infekciju.
  • Ako je serologija pozitivna, a jetra Prije početka liječenja potrebno je konzultirati stručnjaka za bolest.
  • Pacijenti s pozitivnim hepatitis B serologija koja zahtijeva ibrutinib treba nadgledati / liječiti u skladu s medicinskim standardima kako bi se spriječila reaktivacija HBV-a.

Dodatne napomene

  • B-stanični tip CLL (B-CLL), u bolesnika u kojih kemoterapija nije moguća ili koji ne reagiraju adekvatno na kemoterapiju: alemtuzumab (monoklonsko antitijelo) za nedostatak TP53, u kombinaciji s kortizon.
  • Za pacijente otporne na fludarabin i alemtuzumab, ofatumumab* odobren je za prvu liniju terapije u kombinaciji s klorambucil or bendamustin bolesnika koji nisu prikladni za terapiju na osnovi fludarabina.
    • Obinutuzumab (monoklonsko antitijelo usmjereno protiv CD20) - u usporedbi sa samo kemoterapijom, vrijeme do progresije bolesti više nego udvostručeno; kombinacija obinutuzumaba s klorambucilom učinkovitija je od samog klorambucila
  • Venetoklaks: oralni inhibitor BCL-2 za obnavljanje prirodnih procesa apoptoze u promijenjenim stanicama CLL. To se sprječava prekomjernom ekspresijom BCL-2. Inhibicija apoptoze (programirana stanična smrt) i poremećaj regulacije proliferacije središnji su elementi u patogenezi (razvoju bolesti) kronična limfocitna leukemija.Indikacije: Pacijenti s relapsom ili refrakternom CLL s dokazima o deleciji 17p ili mutaciji TP53.
    • Terapija prve linije: pacijenti s 17p delecijom / mutacijom TP53 koji nisu podobni za liječenje inhibitorom puta B-staničnog receptora (BCR)
    • Terapija druge linije: pacijenti s delecijom 17p / mutacijom TP53 nakon neuspjeha BCR inhibitora.
    • Terapija treće linije: pacijenti bez delecije 17p / mutacije TP53 nakon neuspjeha kemoimunoterapije i liječenja BCR inhibitorom.
  • U studiji faze II, ibrutinib i venetoklaks u kombinaciji često postignute potpune remisije (privremene ili trajne remisije simptoma bolesti) povezane s eliminacija tumorskih stanica iz koštana srž; sa 12 mjeseci udio bolesnika u potpunoj remisiji bio je 88%; u 61% ovih bolesnika protočna citometrija također više nije pokazala leukemija stanice u koštanoj srži.
  • Nekim vatrostalnim pacijentima s CLL tipa B-stanica (B-stanični ALL) i dalje pomaže imunoterapija s vlastitim genetski modificiranim T limfociti (CAR T-stanična terapija * *; „CAR“ = „Receptor himernog antigena“): medijan PFS-a (preživljenje bez napredovanja; preživljavanje bez napredovanja) bio je 12.3 mjeseca u bolesnika s potpunom / djelomičnom remisijom, medijan ukupnog preživljavanja 12.4 mjeseca (usporedba: ibrutinib: medijan 3 mjeseca).

* Ofatumumab je od tada dobio produženje odobrenja za neliječene kronična limfocitna leukemija* * Terapija T-stanicama CAR-a („T-stanice himernog antigena receptora“): Vlastite T-stanice pacijenta opremljene su himernim receptorima antigena („himerni receptor antigena“, CAR) izvan tijela (ex vivo) na genetskoj razini, dakle posebno ciljajući Raka. Te stanice se zatim ponovno ulijevaju u tijelo. Zatim se vežu za odgovarajuće tumorske značajke na limfoma stanice, što dovodi do trajnog imunološkog odgovora oslobađanjem kemokina, citokina i litike molekule. Nuspojave: Oslobađanje prethodno spomenutih endogenih glasničkih tvari (oluja citokina) može rezultirati visokim groznica i oštećenje organa po život opasno; ostale moguće nuspojave uključuju sindrom lize tumora (TLS; po život opasno metaboličko iskakanje iz kolosijeka koje se može dogoditi kada se naglo uništi velik broj tumorskih stanica) i neurotoksičnost (svojstvo tvari da štetno djeluje na živčano tkivo). Alogena transplantacija matičnih stanica krvi

Za visoko rizične pacijente, alogeni krv transplantacija matičnih stanica također treba razgovarati. Akutni autoimuni hemolitik anemija ili autoimune trombocitopenija (AITP).