Plazmocitom: terapija lijekovima

Terapijski cilj

Postizanje remisije (remisija simptoma bolesti).

Preporuke za terapiju

Potrebni su SLiM-CRAB kriteriji za multipli mijelom terapija.

Zahtjev za terapijom formalno se javlja kada je zadovoljen bilo koji od sljedećih SLiM-CRAB kriterija:

Biomarkeri koji definiraju mijelom (SLiM kriteriji).
  • Klonska infiltracija plazme u koštanoj srži ≥ 60% (engleski "šezdeset posto")
  • Odnos slobodnih lakih lanaca (uključeni / neupaljeni laki lanci) ≥ 100 (engl. "Laki lanac").
  • Na MRI ≥ 2 žarišne lezije (promjera najmanje 5 mm).
Oštećenje organa (CRAB kriteriji).
  • C: Hiperkalcemija: serum kalcijum > 0.25 mmol / l (> 1 mg / dl) iznad gornje norme ili> 2.75 mmol / l (> 11 mg / dl)
  • R: oštećenje bubrežne funkcije (bubrežna insuficijencija): klirens kreatinina <40 ml / min ili kreatinin u serumu> 2 mg / dl (> 177 μmol / l).
  • A: Anemija: hemoglobin > 2 g / dl ispod donje norme ili <10 g / dl.
  • B: Lezije kostiju: najmanje 1 osteoliza (otapanje koštanog tkiva) na CT-u, PET-CT-u ili na skeletima rendgen.

Legenda: CT = računarska tomografija; PET-CT = pozitronska emisijska tomografija/računarska tomografija.

Terapija se temelji na fazi:

  • Faza I - "pričekaj i vidi" (redoviti pregledi):
    • Tinjajući mijelom ("tinjajući mijelom"): obično nema terapije ("pazi i pričekaj")
      • Terapijameđutim, u zviježđima s visokim rizikom (npr. monoklonski protein ≥ 30 g / L), žarišta mijeloma u koštana srž (MRI), količnik za ispitivanje slobodnog lakog lanca izvan normalnog raspona (0.3 - 1.6))
  • Simptomatski multipli mijelom (MM; vidi dolje “SLiM-CRAB kriteriji za multipli mijelom koji zahtijevaju terapija").
    • II stupanj - terapija zračenjem (radioterapija, radiatio), jer je plazmocitom vrlo radioosjetljiv. Međutim, radioterapija može se koristiti samo za liječenje pojedinih žarišta tumora (vidi dolje Radioterapija).
    • Faza II / III - obično kombinirana kemoterapija (vidi dolje) i radioterapija.
  • Pojedinci mlađi od 70 godina (bez ozbiljnih popratnih bolesti / popratnih bolesti) trebali bi dobiti visokudoza terapija autolognim transplantacija matičnih stanica (krv transplantacija matičnih stanica) nakon uvodne terapije.
  • Zamjena imunoglobulini kod nedostatka antitijela.
  • Bisfosfonati (istodobna terapija) za sprečavanje osteolitičkih lezija kostiju (uništavanje kostiju uslijed resorpcije kostiju); u slučaju stomatoloških zahvata, tijekom terapije bisfosfonatima potrebna je antibiotska profilaksa
  • Također pogledajte pod "Ostala terapija".

Napomena: Rana antibiotska profilaksa sa levofloksacin (fluorokinolon) smanjuje rizik od infekcije za 34% u novootkrivenih bolesnika s mijelomom. Daljnje napomene

  • Čini se da stariji bolesnici (> 75 LY) s multiplim mijelomom imaju ograničenu korist od uobičajene trostruke kombinacije PRVO ispitivanje (Front-Line Investigation of REVLIMID /Deksametazon u odnosu na standardni talidomid) za liječenje prve linije pokazao je superiornost kombinacije lenalidomid i nisko-doza deksametazon preko standardne kombinacije melfalan/prednizon/ talidomid (MPT) u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja (OS) za starije pacijente. U lenalidomid-deksametazon skupini, stopa OS-a u četiri godine iznosila je 52% naspram 39% kod MPT (HR 0.72). Napomena: Toksičnost kombinacije dva lijeka niža je od one kombinacije tri lijeka. Kontinuirana terapija značajno je poboljšala preživljenje bez progresije do prvog recidiva (PFS-1), do drugog relapsa (PFS-2) i ukupnog preživljavanja ( OS) u objedinjenoj analizi. Proširenje PFS-2 čini vjerojatnim da se korist tijekom prve faze remisije ne poništava skraćenom drugom remisijom.
  • Selinexor (inhibitor XPO1; „Selektivni inhibitor nuklearnog izvoza“, SINE; ovo sprječava tumorske stanice da stvore supresor tumora proteini iz jezgre), u kombinaciji s deksametazonom, postigla je remisiju u četvrtine bolesnika s multiplim mijelomom u ispitivanju faze 2 kod pacijenata koji su bili “izvan terapije”; 26% pacijenata imalo je uočljivo smanjenje proteina mijeloma u plazmi od najmanje 50% (uključujući 2 bolesnika sa strogom potpunom remisijom).
  • Lenalidomid odobren je kao monoterapija za održavanje liječenja odraslih s novootkrivenim multiplim mijelomom koji su primili autolog transplantacija matičnih stanica (ASCT) (Europska komisija, 2017.). Ostale indikacije uključuju (vidjeti također dolje *):
    • Za liječenje odraslih s neliječenim multiplim mijelomom koji se ne mogu transplantirati.
    • U kombinaciji s deksametazonom za liječenje multiplog mijeloma u odraslih koji su primili barem jednu prethodnu terapiju
  • Terapija CAR-T stanicama *: Rezultat studije faze I: remisija je postignuta u 28 od prva 33 bolesnika (85%); dovršen je kod 15 bolesnika (45%). Ne očekuje se izlječenje plazmocitoma; 6 od 15 pacijenata s potpunom remisijom u međuvremenu se recidivalo (recidiv bolesti); remisije su trajale u prosjeku 11.8 mjeseci.
  • Crveno pismo o talidomidu: AkdÄ Mail za sigurnost droga | 32-2015: početno doza talidomida kada se koristi u kombinaciji s melfalan treba smanjiti u bolesnika starijih od 75 godina.
  • Crveno pismo na pomalidomid: AkdÄ Mail za sigurnost droga | 17-2016: U rijetkim slučajevima (manje od 1/1,000), hepatitis Reaktivacija B događa se u bolesnika koji su primali pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom i prethodno bili zaraženi hepatitis B virusa (HBV).
  • Crveno pismo o lenalidomidu: AkdÄ Mail za sigurnost lijekova | 39-2016: nova važna napomena o reaktivaciji virusnih infekcija.
  • Odrasli s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uvjete za transplantacija treba primati lenalidomid u kombinaciji s bortezomib i deksametazon.

* CAR terapija T-stanicama („T-stanice himernih receptora antigena“): T-stanice vlastitog pacijenta genetski su napravljene izvan tijela (ex vivo) s himernim receptorima antigena („CAR“) kako bi posebno ciljale na Raka. Te stanice se zatim ponovno ulijevaju u tijelo. Zatim se vežu za odgovarajuće karakteristike tumora (u ovom slučaju: „Antigen sazrijevanja B-stanica“ (BCMA)) na limfoma stanice, što dovodi do trajnog imunološkog odgovora oslobađanjem kemokina, citokina i litike molekule. Nuspojave: Oslobađanje prethodno spomenutih endogenih glasnika (oluja citokina) može rezultirati visokim groznica i oštećenje organa po život opasno; ostale moguće nuspojave uključuju sindrom lize tumora (TLS; po život opasno metaboličko iskakanje iz kolosijeka koje se može dogoditi kad se naglo uništi velik broj tumorskih stanica) i neurotoksičnost (svojstvo tvari da štetno djeluje na živčano tkivo).

Sredstva (glavna indikacija)

Citostatici

  • Fit pacijenti: Terapija s melfalan (velika doza); nakon čega slijedi autologna matična stanica transplantacija.
  • Neprikladni pacijenti: ograničeno trajanje terapije VMP (bortezomib/ melfalan /prednizon) režim ili kontinuirani režim Rd (lenalidomid / deksametazon) (medijan preživljavanja bez napredovanja od približno dvije godine).
  • Upozorenje: Melfalan je otrovan matičnim stanicama (ne upotrebljavati prije mobilizacije matičnih stanica).
  • Ovdje nisu dane informacije o dozama, jer se tijekom odgovarajućih režima često događaju promjene kemoterapija.

Terapijske kombinacije za prvu liniju liječenja multiplog mijeloma.

Shema Aktivni sastojci / doziranje Trajanje ciklusa Broj ciklusa Odobrenje
VCd bortezomib (V)
Ciklofosfamid (C)
Deksametazon (d) 		3 TE: obično 3-4 (ili do HDT-a). EU
VRd bortezomib (V)
Lenalidomid (R)
Deksametazon (d) 		3 TE: obično 3-4 (ili do HDT-a).
NTE: 5 najviše 8 ciklusa, Rd do napredovanja ili toksičnosti. 		EU, CH
RVD lite Lenalidomid (R) bortezomib (V)
Deksametazon (d) 		5 RVd za 9 ciklusa, zatim RV za još 6 ciklusa.
Održavanje lenalidomida nije obavezno do napredovanja ili toksičnosti 		EU
(D-) VMP daratumumab (D)
Bortezomib (V) (iz ciklusa 2)
Melfalan (M)
Prednizon (P) 		6 D: tjedni ciklus 1, 3-tjedni ciklusi 2-9, zatim 4-tjedni do napredovanja ili toksičnosti VMP max. 9 ciklusa EU, CH
(D-) Rd daratumumab (D)
Lenalidomid (R)
Deksametazon (d) 		4 D: tjedni ciklusi 1-2, dvotjedni ciklusi 2-3, zatim 6-tjedni.
Rd do progresije ili toksičnosti Sve terapije do progresije ili toksičnosti. 		EU

Legenda

  • TE = pacijenti koji ispunjavaju uvjete za transplantacija.
  • NTE = pacijenti kod kojih transplantacija nije opcija.
  • HDT = kemoterapija velikim dozama

Sljedeća sredstva mogu se koristiti za neuspjeh u liječenju (odabrani režimi):

Shema Uvjeti upisa Komentari
Na bazi lenalidomida
Karfilzomib / lenalidomid / deksametazon Iz 2. retka
Iksazomib / lenalidomid / deksametazon Iz 2. retka
Elotuzumab / lenalidomid / deksametazon Iz 2. retka
Daratumumab/ lenalidomid / deksametazon (DRd). Iz 2. retka Daratumumab produljeno preživljavanje bez napredovanja u ispitivanju faze III - kada se doda melfalanu, prednizoni bortezomib (s 50.2% na 71.6%; 90.9% bolesnika postiglo je remisiju, koja je bila potpuna u 42.6%)
Na bazi Bortezomiba
Daratumumab / bortezomib / deksametazon Iz 2. retka
Panobinostat / bortezomib / deksametazon Iz 3. retka (nakon bortezomiba i lenalidomida prije terapije).
more
Karfilzomib / deksametazon Iz 2. retka
Monoterapija daratumumabom Nakon inhibitora proteasoma i imunomodulatora, predterapija i napredovanje tijekom posljednje linije
Pomalidomid / deksametazon Iz 3. linije (nakon prethodne terapije bortezomibom i lenalidomidom) i napredovanje tijekom posljednje linije
Bendamustin / prednizon Od primarne terapije
Isatuksimab u kombinaciji sa pomalidomid i deksametazon (POM-DEX). Pokazali su napredovanje bolesti nakon dvije terapije, uključujući lenalidomid i inhibitor proteasoma (PI), i na posljednjoj terapiji. Terapija relapsa i vatrostalnog multiplog mijeloma (MM) u odraslih.
Karfilzomib u kombinaciji s deksametazonom antitijelo CD38 izatuksimab. Pacijenti s relapsom ili refraktornim (r / r) multiplim mijelomom (MM) IKEMA studija: dulje bez napredovanja, s usporedivom toksičnošću.
Konjugat antitijelo-lijek belantamab-mafodotin, u kojem antitijelo belantamab inducira ciljano uzimanje citostatskog lijeka mafodotin. Odobrenje je ograničeno na odrasle pacijente koji su primili najmanje 4 prethodne terapije. Morali su sadržavati barem jedan inhibitor proteasoma, jedno imunomodulatorno sredstvo i jedno monoklonsko antitijelo protiv CD38 Odobrenje se temelji na temelji se na rezultatima studije DREAMM-2.
  • Talidomid / lenalidomid * - inhibira monoklonalno imunoglobulini; u kombinaciji s deksametazonom *; odobren za primarnu i relapsnu terapiju.
  • Bortezomib (inhibitor proteasoma) - u kombinaciji s deksametazonom; odobren za primarnu i relapsnu terapiju.
  • Karfilzomib (nepovratni inhibitor proteasoma) - u kombinaciji s deksametazonom; od 2015. Europska komisija odobrila je karfilzomib u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom; koristi se u recidivu.
  • Elotuzumab - monoklonsko lgG1 (imunoglobulin G1) antitijelo usmjereno protiv glikoproteina SLAMF7. Ovaj glikoprotein se eksprimira na površini stanica mijeloma i prirodnih stanica ubojica. Dvojni Mehanizam djelovanja of elotuzumab temelji se na aktivaciji prirodnih stanica ubojica (NK stanica) i staničnom citotoksičnošću (ADCC) posredovanih antitijelima. Potičući prirodne stanice ubojice, elotuzumab tako može utjecati na imunološki odgovor i tjelesnu obranu tumora kao imuno-onkološka tvar. Studija III faze "Eloquent-2" zaključila je da elotuzumab može smanjiti rizik daljnjeg napredovanja bolesti i rizik smrtnosti za 30 posto.
  • Isatuksimab (monoklonsko antitijelo; veže se na specifični epitop CD38 receptora): U ICARIA-MM (studija III. faze), izatuksimab / POM-DEX rezultirao je statistički značajnim poboljšanjem preživljenja bez progresije bolesti (medijan PFS 11.53 mjeseca u odnosu na . 6.47 mjeseci nakon samo POM-DEX-a).
  • Iksazomib (inhibitor proteasoma): koristi se u relapsu; u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom produljeno preživljavanje bez napredovanja sa 17.6 na 26.3 mjeseca
  • Daratumumab (monoklonsko antitijelo prepoznaje CD 38 antigen na površini stanice, što dovodi do uništenja plazme); odobren za primarnu i relapsnu terapiju; Indikacije iz druge linije: najmanje tri neuspjeha u prethodnom liječenju
  • Pomalidomid (imunomodulator); vezano za talidomid i lenalidomid; koristi se u recidivu.
    • Posebno dobar odgovor primijećen je u bolesnika otpornih na novija sredstva (uključujući pomalidomid i karfilzomib).
    • Poboljšao je ishode pacijenta kada se sredstvo koristilo u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom.

    Nuspojave: Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML): razmotrite diferencijalna dijagnoza za nove ili pogoršane neuropsihijatrijske simptome.

  • Prvi red: daratumumab u kombinaciji s bortezomibom, melfalanom i prednizonom (D-VMP): liječenje odraslih s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji nisu podobni za autolognu transplantaciju matičnih stanica. Napomena: Daratumumab može izazvati smrtni ishod hepatitis Reaktivacija virusa B (HBV).

Svi agensi obično se dobivaju s kemoterapija. * Dodavanje lenalidomida u indukcijsku terapiju melfalan-prednizonom u starijih bolesnika (> 65 godina) značajno produljuje preživljenje bez napredovanja bolesti. Veljače 2015. Lenalidomid je dobio odobrenje Europske komisije za liječenje odraslih pacijenata s neliječenim multiplim mijelomom koji se ne mogu transplantirati. Daljnje napomene

  • Pacijenti s relapsom ili vatrostalnim multiplim mijelomom (recidivirani multipli mijelom ili liječenje bez liječenja):
    • Venetoklaks (inhibitor proteina BCL-2, koji štiti višestruke stanice mijeloma od programirane stanične smrti) u kombinaciji s bortezumabom i deksametazonom, produljeno preživljavanje bez napredovanja bolesti (22.4 naspram 11.5 mjeseci); povećana smrtnost (stopa smrtnosti) zabilježena je u venetoklaks grupi zbog povećane stope infekcije.

Podržavajuće / potporne mjere

  • upravljanje bol
  • Osteoprotektivna terapija bisfosfatom u kombinaciji s Vitamin D i kalcijum.
  • Ako je potrebno, lokalno zračenje (radioterapija) od prijelom-skloni (fraktura kostiju-prone) ili frakturirani dijelovi skeleta; ako je potrebno, kirurška stabilizacija kostura (npr. spondilodeza / kirurško ukrućenje kralježničnih odjeljaka, kifoplastika / minimalno invazivni postupak za liječenje prijeloma kralježaka srednje i donje torakalne kralježnice i lumbalne kralježnice)
  • Transfuzija krvi za anemiju (anemiju) ili trombocitopeniju (smanjeni broj (<150,000 XNUMX / µl) trombocita (trombocita) u krvi)
  • imunoglobulini administraciju kod ponavljajućih (ponavljajućih) bakterijskih infekcija.

Hiperkalcemijska kriza

Preporuke za terapiju

  • Prisilna diureza, tj., Znatno povećana proizvodnja urina uz pomoć diuretici (sredstva za dehidraciju) uz istovremeno nadoknađivanje tekućine.
  • bisfosfonati (lijek izbora za hiperkalcemiju izazvanu tumorom (kalcijum višak)).
  • glukokortikoidi (inhibicija stanica plazmocitoma, čime se snižava povišena razina kalcija u serumu).