Maligni melanom: terapija lijekovima

Terapijski ciljevi

  • Poboljšanje prognoze
  • palijativ

Preporuke za terapiju [S3 smjernice]

  • Prvi red terapija: ekscizija u totu (kirurško uklanjanje tumora u cijelosti, tj. održavanje sigurne udaljenosti).
  • Terapija za lokoregionalne metastaze (stadij III) [S3 smjernica].
    • Satelit i u tranzitu metastaze (regionalne metastaze tumora nastale na udaljenosti većoj od 2 cm od primarnog tumora i smještene u odvodnim limfnim kanalima): ako postoji mogućnost resekcije R0 (bez rezidualnog tumora) → kirurško liječenje satelitskih i prolaznih metastaza.
    • limfa čvor metastaze: Napadanje sentinel limfni čvor s maksimalnim promjerom metastaza od 0.1 mm, treba ponuditi od 1.0 mm limfa disekcija čvoraNapomena:melanoma-specifično preživljavanje ostaje nepromijenjeno (si. u. “Kirurški terapija").
  • Stadij II (IIA, IIB, IIC): pomoćno sredstvo sistemska terapija.
  • Faza III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): lijekovi koji su se prethodno uspješno koristili u fazi IV sada su dobili odobrenje za pomoćnu situaciju u fazi III (kao pomoćna / dopunska ili podržavajuća sistemska terapija):
    • Pacijentima s tumorom AJCC 2017. stadij III AD treba ponuditi pomoćnu terapiju anti-PD1 antitijelom.
    • Pacijentima u tumoru stadija III AD AJCC 2017. s mutacijom BRAF V600E ili V600K treba ponuditi pomoćnu terapiju inhibitorom BRAF i MEK.
      • Dabrafenib + trametinib
      • Nivolumab
      • pembrolizumab
  • Faza IV (udaljena metastaze prisutan): operacija, radioterapija (radiatio), pomoćno sredstvo nivolumab, kemoterapija, kombinirana kemo-imunoterapija i „Ciljana terapija“.
    • Pacijentima s tumorom IV stadija AJCC 2017. (NED) treba ponuditi pomoćnu terapiju antitijelima protiv PD1.
    • Za mutaciju BRAF V600, terapija BRAF inhibitorom u kombinaciji s MEK inhibitorom ili terapijom inhibitorom kontrolne točke (PD-1 monoterapija ili PD1 + CTLA-4 terapija antitijelima) treba osigurati. Trenutno nisu dostupni podaci o najboljoj sekvencijalnoj terapiji inhibitora BRAF / MEK i inhibitora kontrolnih točaka.
    • U c-KIT mutaciji c-KIT osjetljivoj na inhibitor, inhibitor c-KIT kinaze4 je opcija za ciljanu terapiju nakon neuspješne imunoterapije inhibitorima kontrolne točke.
    • In melanoma bolesnika s neopozivim metastazama (kćeri tumori koji se ne mogu kirurški ukloniti), treba procijeniti mogućnost imunoterapije inhibitorima kontrolne točke. U tom kontekstu, PD-1 antitijela ili njihova kombinacija sa ipilimumab su superiorniji od monoterapije ipilimumabom u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (preživljavanje bez progresije bolesti). Uz to, PD-1 antitijela u monoterapiji su superiorniji od ipilimumab u ukupnom preživljavanju.
      • Kompletna remisija javlja se u otprilike tri od četiri melanoma pacijenata na terapiji PD-1 inhibitorima, što znači da ostaju bez recidiva nakon 3 godine, tj. pacijent je pobijedio Raka s velikom vjerojatnošću. Kada se dogodi recidiv (recidiv bolesti), stopa potpune remisije bila je približno 4 puta niža nego u prvom pokušaju terapije.
    • Ako su superiorni terapijski režimi (BRAF / MEK inhibitori ili PD-1 antitijela) nisu opcija, monokemoterapija s dakarbazin može se ponuditi kao uspostavljena sistemska terapija oboljelima od melanoma s neopozivim metastazama.
  • Neoperabilnost: sistemska terapija sa (vidi dolje):
    • Nivolumab
    • pembrolizumab
    • ipilimumab
    • Dabrafenib + trametinib
    • Enkorafenib + binimetinib
    • Nivolumab + ipilimumab
    • Vemurafenib + kobimetinib
    • (T-VEC) *

* Intratumoralna injekcija (u tumor “) može izazvati sekundarni sistemski učinak. Citostatička sredstva se primjenjuju u malignom melanomu za sljedeće indikacije:

  • Neoperabilni recidivni tumori (recidiv tumora).
  • Neoperabilne regionalne metastaze (kćeri tumori).
  • Daleke metastaze

Sljedeći se režimi koriste kod uznapredovalog malignog melanoma:

  • BHD režim s BCNU, hidroksiureom i DTIC-om.
  • SMALI režim s bleomicinom, vinkristinom, CCNU, DTIC
  • DVP režim s DTIC-om, vindesinom i cisplatin.
  • CarboTax režim sa karboplatin i paklitaksela.
  • GemTreo režim s gemcitabinom i treosulfanom

Nadalje, koriste se: dakarbazin, temozolomid (TMZ), fotemustin.

Pacijenti s uznapredovalim maligni melanom (stadij IV) imaju jednaku korist od liječenja prve linije ciljanom terapijom (vidjeti dolje) ili imunoterapijom u usporedbi s kemoterapija (vidi gore). Bilo je značajno bolje ukupno preživljenje s BRAF / MEK ili inhibitorima kontrolnih točaka (31% veće preživljenje.). Ovdje nisu pružene detaljne informacije o aktivnim sastojcima i dozama, jer se režimi terapije neprestano mijenjaju. Ostali terapijski pristupi („ciljana terapija“).

  • Inhibitori BRaf, protutijela CTLA-4:
    • Vemurafenib (selektivni inhibitor onkogena B-Raf, serin / treonin kinaza) - lijek ometa signalne putove melanoma. Polovica svih melanoma ima mutaciju u BRAF-u gen. Ovo uključuje signalni put zbog kojeg se stanica neovjereno dijeli. “Vemurafenib cilja ovu mutaciju i isključuje signalni put [aktivni sastojak odobren u EU od veljače 2012.]. Dabrafenib je još jedno dostupno sredstvo Upozorenje o vemurafenibu:
      • Može promovirati početak kronična limfocitna leukemija (KLL).
      • Slučajevi teških ozljeda zračenjem u bolesnika koji su primali radioterapiju prije, tijekom ili neposredno nakon liječenja vemurafenibom
    • dabrafenib (Inhibitor BRAF kinaze; kod pacijenata kod kojih je u ćeliji melanoma prisutna specifična genetska promjena (B-RAF mutacija)) - Indikacija: nemesektabilni ili metastatski melanom.
    • ipilimumab (blokira protein CTLA-4 (citotoksični T-limfocitni antigen-4), koji dolje regulira aktivnost T-stanica) - Indikacija: napredni (neresektabilni ili metastatski) melanom.
    • Inhibitor MAPK puta trametinib koristi se kod uznapredovalog ili metastatskog melanoma s mutacijom BRAF V600 kao monoterapija ili u kombinaciji s dabrafenib.
    • Kobimetinib (inhibitor kinaze iz skupine inhibitora MEK) odobren je od studenog 2015. u kombinaciji s vemurafenib za liječenje uznapredovalog maligni melanom, u odraslih s metastatskim ili neoperabilnim melanomom s mutacijom BRAF V600. Crveno pismo: Dokazi o glavnim događajima krvarenja (uključujući intrakranijalne i gastrointestinalno krvarenje) i povećao kreatin razine fosfokinaze (CPK) i rabdomioliza uz liječenje s kobimetinib.
  • Inhibitori PD-1 imunološke kontrolne točke (terapija protiv PD-1):
    • Nivolumab - indikacije:
      • Odrasli bolesnici s uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom bez obzira na status BRAF mutacije. Neliječeni bolesnici s BRAF V600 divljim tipom tumora imaju značajnu dodatnu korist kada se liječe nivolumab.
      • Pomoćno liječenje melanoma sa limfa zahvaćenost čvora ili metastaze nakon potpune resekcije u odraslih.
    • Nuspojave: Umor (24.8%), pruritus (17%), proljev (13%), egzantem (13%), mučnina (12%).
    • Pembrolizumab - bolesnici stariji od 60 godina reagiraju bolje od mlađih - indikacije:
      • Za terapiju napredne, neresektabilne ili već metastatske maligni melanom.
      • Za monoterapiju za pomoćno liječenje melanoma u fazi III tumora s zahvaćenim limfnim čvorovima nakon potpune resekcije u odraslih.
      • Kao klinički pokazatelj uspješnosti terapije do sada je ustanovljena samo bolest vitiliga / bijele mrlje (moguće u kombinaciji s leukotrihijom / izbjeljivanjem kosa na licu, glava i tijelo).
  • Kombinacija PD-1 ("programirani protein 1 stanice") terapija antitijelima sa inhibitorom CTLA4 ("citotoksični protein 4 povezan s T-limfocitima") pokazalo se da je inhibitor ipilimumab superioran u pogledu preživljavanja bez progresije.
  • Također pogledajte pod „Daljnja terapija.

Nuspojave inhibicije BRAF-a: artralgije (bol u zglobovima), alopecija (gubitak kose), egzantem (osip), umor (umor), fotofobija, mučnina i svrbež; papilomi i karcinomi skvamoznih stanica.

Ostale indikacije

  • 25-mjesečna primjena interferona α-2b (IFN) superiorna je u odnosu na samo 13-mjesečnu primjenu u većim dozama u bolesnika s kožnim melanomom (posebno ulceriranim melanomom)
  • Bolesnici od melanoma (stadij 4) sa mozak metastaze: Pacijenti koji su primali imunoterapiju blokadom kontrolne točke preživjeli su u prosjeku više od dvostruko duže od onih koji nisu primili imunoterapiju (12.4 naspram 5.2 mjeseca); također je bila bolja njihova petogodišnja stopa preživljavanja, 5% naspram 28.1% u onih bez imunoterapije.
  • Kombinirani tretman s inhibitorima kontrolne točke nivolumab a ipilimumab je također učinkovit protiv mozak metastaze u bolesnika s malignim melanomom. Nivolumab se veže na PD-1 receptor, a ipilimumab veže na protein CTLA-4; tako, obje sprječavaju tumorske stanice da izbjegnu napad T-stanica. Terapija je u početku davana do 4 ciklusa s kombinacijom nivolumaba i ipilimumaba, a zatim je terapija nastavljena nivolumabom sve dok se progresija tumora nije ponovila. Rezultati: Nakon 6 mjeseci, 64% i nakon 9 mjeseci, 60% pacijenata nije bilo recidiva. Stope preživljavanja bile su 92, odnosno 83%, a autori su procijenili da bi jednogodišnje preživljavanje moglo biti čak 1%. U vrijeme objavljivanja, srednje vrijeme praćenja bilo je 82 mjeseci.
  • Institut za kvalitetu i učinkovitost u Zagrebu Zdravlje Njega (IQWiG): dabrafenib i trametinib povezan je s duljim preživljavanjem i manjim ili kasnijim recidivima.Dabrafenib plus trametinib je odobren za pomoćno liječenje odraslih s melanomom III stadija s mutacijom BRAF V600 nakon potpune resekcije, kirurškog uklanjanja bolesnog tkiva.
  • KEYNOTE-001: Petogodišnji podaci potvrđuju dugoročnu antitumorsku aktivnost i podnošljivost pembrolizumab kod uznapredovalog melanoma. U ukupnoj populaciji 16% je postiglo potpuni odgovor, a 24% djelomični odgovor; pacijenti koji nisu bili liječeni postigli su potpuni odgovor u 25% slučajeva i djelomični odgovor u 27%. U 89, odnosno 92% bolesnika s potpunim odgovorom, on je još uvijek trajao u vrijeme procjene.