Alzheimerova bolest: uzroci

Patogeneza (razvoj bolesti)

Uzrok Alzheimerova bolest je nepoznat. Raspravlja se o genetskim i metaboličkim poremećajima, kao i o sporim virusnim infekcijama (infekcija središnje živčani sustav (CNS), što je povezano s izuzetno dugim razdobljem inkubacije (vrijeme između ulaska patogena u tijelo i pojave prvih simptoma). Otrovni, zarazni i imunološki čimbenici također se smatraju mogućim uzrocima mozak pogođenih pacijenata, naslage određenih proteina molekule - amiloidni plakovi (beta-amiloidni plakovi) - mogu se otkriti nakon smrti obdukcijom. To negativno utječe na performanse živci a prijenos pobude pomoću odašiljača. Nadalje, stanična opskrba energijom mozak je oslabljen. Čini se da je uzrok mali proteinski fragment zvan beta-amiloid. Mitohondriji (elektrane stanica) sastoje se od oko 1,500 različitih proteini. Oni moraju migrirati u mitohondriji kako bi tamo mogli obavljati svoj posao. Taj se uvoz odvija uz pomoć takozvane signalne sekvence, a to su mali fragmenti proteina koji krijumčare protein u mitohondriji. Nakon uvoza, tj. Nakon unosa istog, redoslijed signala se obično uklanja. Sada je pokazano da proteinski fragment beta-amiloid sprječava mitohondrije da uklone ove signalne sekvence. Kao posljedica toga, mitohondriji mogu samo djelovati metabolizam energije u ograničenoj mjeri. Još jedan važan mehanizam u patogenezi Alzheimerova bolest glumi neurotransmiter glutamat, koji nastaje višak kada se velike količine beta-amiloida akumuliraju u mozak. glutamat kontrolira oko 70% svih živčanih stanica i osigurava to učenje i memorija mogu se odvijati procesi. U Alzheimerova pacijenata, glutamat koncentracija između živci je trajno povećan, tj. živčane stanice su trajno uzbuđene i gube sposobnost funkcioniranja. Poznato je da hiperinzulinizam (povećana koncentracija hormona insulin u krv iznad normalne razine) - pronađeno u dijabetes mellitus (dijabetes), tip 2 - dovodi do povećanja beta-amiloida u krvnoj plazmi. U Alzheimerova bolest, naslage amiloida nalaze se u mozgu. Stoga je veza između hiperinzulinizam i kasniji početak Alzheimerova bolest se pretpostavlja. Čini se da amiloidna patologija samo ubrzava proces neurodegeneracije. Drugi neurodegenerativni procesi, koji se mogu otkriti neurodegeneracijskim markerima, vjerojatno su presudni. Pacijenti s amiloidnom patologijom i uočljivim neurodegeneracijskim markerima pokazali su značajan napredak u kognitivnom padu. Međutim, mogli bi se otkriti i pacijenti bez amiloidne patologije s AD, koji su svi imali patološke markere neurodegeneracije. Četvrtina svih pacijenata koji imaju umjerenu do tešku bolest demencija uopće nemaju opsežne amiloidne naslage u mozgu. U prisutnosti alela genetskog čimbenika ApoE-ε4 na 19. kromosomu, udio je bio samo trećina. Novi rezultati istraživanja pokazuju da dugi filamenti koji se sastoje od stotina ß-amiloida molekule a sami plakovi manje su štetni za mozak. Suprotno tome, ß-amiloid molekule Čini se da su stabilno pohranjeni zajedno jer su oligomeri presudni: ovi oligomeri uzrokuju daleko veće funkcionalne poremećaje neurona jer stvaraju manje naslage u samim neuronima. Druga važna uloga u razvoju Alzheimerova bolest može imati peptid aeta-amiloid (sinonim: amiloid-η; izgovara se: A (miloid) -Aeta) koji usporava neuronsku stimulaciju. Ovo je otkriće značajno jer suzbijanje beta-sekretaze lijekovima dovodi do smanjenja beta-amiloida, ali istodobno do masovne prekomjerne proizvodnje aeta-amiloida. To bi onda dovesti do poremećaja neuronske aktivnosti, a time i funkcije mozga. U međuvremenu je pokazan izravni toksični učinak ß-amiloida: Aktivirajući neurotransmiter (glasnik) glutamat se ne odvozi dalje od sinaptičke pukotine dovoljno brzo; tako da je povećana patološka ekscitacija neurona. Tau proteini, koji se tijekom bolesti šire duž međusobno povezanih regija mozga, čini se presudnima za napredovanje demencija.Tau PET studija pokazala je da što su patologije tau teže, to su klinički simptomi pacijenata izraženiji.

Etiologija (uzroci)

Biografski uzroci

Genetski teret rođaka prvog stupnja; međutim, na to još uvijek utječu i rođaci drugog i trećeg stupnja

  • Genetski rizik ovisan o polimorfizmima gena:
    • Geni / SNP-ovi (polimorfizam jednostrukog nukleotida; engleski: polimorfizam jednostrukog nukleotida):
      • Geni: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
      • SNP: rs429358 u genu APOE
        • Sazviježđe alela: CT (Jedan alel ApoE4) (trostruko).
        • Sazviježđe alela: CC (dva alela ApoE4).
      • SNP: rs7412 u genu APOE
        • Sazviježđe alela: CT (Jedan alel ApoE2).
        • Sazviježđe alela: CC (dva alela ApoE2)
      • SNP: rs11136000 u CLU-u gen.
        • Sazviježđe alela: AG (0.84 puta manji rizik od Alzheimerove bolesti u europskim populacijama).
        • Sazviježđe alela: AA (0.84 puta manji rizik od Alzheimerove bolesti u europskim populacijama).
      • SNP: rs10519262 u međugenom području.
        • Sazviježđe alela: AG (1.9 puta).
        • Sazviježđe alela: AA (> 1.9 puta)
      • SNP: rs5848 u genu GRN
        • Sazviježđe alela: TT (1.36 puta).
      • SNP: rs5963409 u genu OTC
        • Sazviježđe alela: AG (1.19 puta).
        • Sazviježđe alela: AA (1.19 puta)
      • SNP: rs3025786 u genu PSEN1
        • Sazviježđe alela: CT (blago smanjuje Alzheimerov rizik ako je prisutan ApoE4).
        • Sazviježđe alela: CC (blago smanjuje Alzheimerov rizik kada je prisutan Apoe4).
      • SNP: rs597668 u međugenom području.
        • Sazviježđe alela: CT (1.18 puta).
        • Sazviježđe alela: CC (1.39 puta)
      • SNP: rs744373 u međugenom području.
        • Sazviježđe alela: CT (1.13 puta).
        • Sazviježđe alela: CC (1.28 puta)
    • Genetska bolest
      • Alzheimerova bolest s ranim ili kasnim početkom: u genima PSEN1, PSEN2 i APP pronađeno je više od 100 SNP, čiji aleli rizika donose više od 90% rizika za razvoj Alzheimerove bolesti s ranim ili kasnim početkom - u kontekstu autosomno dominantnog nasljeđa.
  • Viša dob majke pri rođenju (> 32 godine).
  • Dob života - starost koja se povećava (> 65 godina starosti; eksponencijalni porast).
  • Niska razina obrazovanja
  • Hormonski čimbenici
    • Nedostatak estrogena u mozgu
    • Multiparnost („više rođenja“): žene s ≥ 5 djece imale su 68% veću vjerojatnost da će razviti bolest od usporedne skupine s manje djece (omjer vjerojatnosti [ILI] = 1.68, interval pouzdanosti od 95% [CI] 1.04-2.72); žene koje su imale više od jedne pobačaj imali otprilike pola rizika od žena koje nikada nisu imale abortus (OR = 0.43, 95% CI 0.24-0.76 za 1 pobačaj; ILI 0.56, 95% CI 0.34-0.92 za ≥ 2 pobačaja). ZAKLJUČAK: Umjereno povišene razine estrogena u prvom tromjesečju trudnoća unutar su optimalnog raspona; nakon toga, povećava se tijekom trudnoće i do 40 puta više od normalnog maksimuma.
  • Zanimanja - nogometaši (profesionalni nogometaši: pet puta povećani rizik zbog glave za Alzheimerovu bolest), ragbijaši (Alzheimerova bolest, demencija ili kronična traumatična encefalopatija (CTE)).

Uzroci ponašanja

  • Ishrana
    • Unos zasićenih ili trans-zasićenih masti (masti se nalaze u margarinu, na primjer).
    • Niska konzumacija voća, povrća, ribe i ulja bogatih omega-3 dovodi do povećanog rizika od demencije i Alzheimerove bolesti, posebno kod ne-nositelja ApoE-ε4.
    • Nedostatak mikroelemenata (vitalne tvari) - vidi Prevencija mikroelementima.
  • Potrošnja stimulansa
    • Alkohol - čak i mala konzumacija alkohola - žene <20 g i muškarci <35 g dnevno - ima neurodegenerativni učinak!
    • Duhan (pušenje); povećani rizik zbog pušenja, posebno izražen kod ApoE-ε4 ne-nosača.
  • Tjelesna aktivnost
    • Niska ili nedostatak tjelesne aktivnosti (ima najveći utjecaj na prevalenciju Alzheimera s 21%).
  • Psihosocijalna situacija
    • Psihosocijalni stresori koji dovode do kognitivnih preopterećenja.
  • Pretežak (BMI ≥ 25; gojaznost) (u srednjoj dobi).

Uzroci povezani s bolestima

  • Apopleksija (moždani udar)
  • Depresija?
    • Depresija je povezana s dvostrukim rizikom od razvoja Alzheimerove demencije
    • Depresija bi mogla biti prodromalni simptom (simptom koji ukazuje na bolest) za Alzheimerovu bolest, a ne njezin uzrok
  • Dijabetes mellitus tip 2 (insulin otpornost).
  • HSV-1 infekcija (herpes simplex virus) - udvostručuje rizik od Alzheimerove bolesti.
  • Hipertenzija (povišeni krvni tlak)
  • Hipotireoza (hipotireoza)
  • Metabolični sindrom

Laboratorijske dijagnoze - laboratorijski parametri koji se smatraju neovisnim faktori rizika.

  • Alel ApoE-ε4 na 19. kromosomu - približno deset do dvanaest puta povećani rizik od demencije među osobama s dva alela za apolipoprotein E4 (ApoE4).
  • hiperkolesterolemija: LDL holesterol uzvišenje.
    • Prospektivne studije pokazuju da visoka razina kolesterola u serumu u srednjoj dobi i ApoE4 zajedno povećavaju rizik od Alzheimerove bolesti
    • Genetski povezano povišeno razina kolesterola čini se da značajno doprinosi ranoj pojavi autosomno dominantne Alzheimerove bolesti (EOAD); uz ApoE gene, i gen kodiranje apolipoproteina B (ApoB) čini se relevantnim. Napomena: ApoB je bitna komponenta sustava LDL holesterol.
  • Hiperhomocisteinemija

Liječenje

  • Benzodiazepini - povezani su s 51% povećanom stopom Alzheimerove bolesti kada je propisana u> 91 dnevnoj dozi. U kohortnoj studiji s preko 4700 sudionika, upotreba lijekova u 10 godina prije ulaska u studiju pouzdano je utvrđena iz podataka na receptima i kognitivnih spoznaja sudionika izvedba se procjenjivala svake 2 godine. Sudionici studije imali su u prosjeku 74 godine na početku. Dizajn studije sugerira da demencija potiče upotrebu benzodiazepina, a ne obrnuto.
  • Diuretici, antiepileptični lijekovi ili ACE inhibitori - oni mogu dovesti do hiponatremije izazvane lijekovima (nedostatak natrija), što rezultira sekundarnom demencijom
  • Ablativ hormona terapija (HAT; sinonimi: Hormonska ablacija; engleska terapija za oduzimanje androgena, ADT; hormonska terapija koja zadržava muški spolni hormon testosteron); multivarijantna analiza: rizik se povećao za 66%.
  • Inhibitori protonske pumpe (PPI; blokatori kiseline) u starijih bolesnika.

Izloženost okoliša - opijenosti (trovanja).

  • Aluminij? ; kontra
  • Onečišćivači zraka: čestice (PM2.5) - 13% povećani rizik od bolesti po 5 µg / m3 povećanja čestica u prebivalištu (omjer opasnosti 1.13; 1.12 do 1.14); udruga je bila doza-zavisno do PM2.5 koncentracija od 16 µg / m3.
  • Bakar.
  • Mangan