Prohormonska konvertaza katalizira cijepanje nepotrebnih komponenata proteohormona i neuropeptida. U većini slučajeva postaje aktivan odmah nakon prevođenja odgovarajućeg proteini. Bolesti povezane s prohormone konvertazom pronađene su vrlo rijetko.
Što je prohormone konvertaza?
Prohormone konvertaza je serinska proteaza koja pretvara tek formiranu proteini od njihovog izvornog oblika do njihovog djelotvornog oblika cijepanjem određenih proteinskih komponenata. Prohormone konvertaza je serinska proteaza koja pretvara tek formiranu proteini od njihovog izvornog oblika do njihovog učinkovitog oblika cijepanjem određenih proteinskih komponenata. Kad se spomene prohormonska konvertaza, obično se misli na proprotein konvertazu 1 (PC1). Pretvara mnoge proteohormone i neuropeptide iz njihove proforme u aktivni oblik tijekom takozvane posttranslacijske modifikacije. Primjer za to je katalitička reakcija proinsulina u insulin. Uz proinsulin, proprotein konvertaza 1 sudjeluje u modifikaciji proopiomelanokortina, prorenina, prodinorfina, proenkefalina, oksitocin neurofizin i prosomatostatin. Ti se proteini modificiraju odmah nakon prevođenja (biosinteza proteina) cijepanjem proteinskih komponenata u stvarni učinkoviti protein. U tom procesu peptidne veze se cijepaju. Budući da je prohormonska konvertaza serinska proteaza, katalitički centar ovog enzima predstavlja takozvanu katalitičku trijadu. Katalitička trijada sastoji se od tri aminokiseline aspartanska kiselina, histidin i serin. Njihovi aminokiselinski ostaci povezani su međusobno vodik vezivanje. Ova kombinacija omogućuje im katalitičko otapanje peptidnih veza. Kataliza se odvija preko kovalentnih međuprodukata i stoga se naziva kovalentnom katalizom. Proprotein konvertaza 1 (PC1) sastoji se od 643 aminokiseline. kalcijum ion djeluje kao kofaktor. Ostale prohormonske konvertaze osim PC1 su PC2 i PC3.
Funkcija i uloga
Funkcija prohormone konvertaze prvo će biti ilustrirana pomoću insulin kao primjer. Tijekom insulin sinteza, pretprosulin koji se sastoji od signalne sekvence, B lanca, C peptida i A lanca nastaje tijekom translacije. Cijela molekula sastoji se od 110 aminokiseline. Nakon njegovog transporta u endoplazmatski retikulum, signalni slijed se cijepa da bi se stvorio proinsulin s disulfidom mostovi tvoreći se između lanca A i lanca B. Proinsulin sada sadrži 84 amino kiseline. Zatim se C lanac odcijepi posebnim peptidazama (prohormone konvertaza). Lanci koji su ostali povezani su samo disulfidom mostovi. Lanac A sadrži 21 amino kiseline a B lanac 30 aminokiselina. Sada se stvorio inzulin koji se stabilizira u obliku heksamera cink ion. Sljedeći supstrat za prohormon konvertazu je proopiomelanokortin. Proopiomelanokortin se izlučuje u adenohipofizi, hipotalamus, posteljica ili epitela i molekula je preteče nekoliko važnih peptida hormoni. Prohormone konvertazom se može cijepati u 10 različitih hormoni na način specifičan za tkivo. Tu spadaju adrenokortikotropin (ACTH), stimulira melanocite hormoni, međukorisni peptid nalik kortikotropinu (CLIP), gamalipotropin ili betaendorfin. Stvoreni hormoni sintetiziraju se post-translacijski iz prohormona. Opioidni peptidi enkefalin i dinorfin također nastaju od konvertaza iz proenkefalina i prodifomina. Djeluju kao prirodni analgetici. Sljedeći aktivni sastojak je hormon nalik renina, koji proizvode konvertaze iz prorenina. renina pospješuje stvaranje vazopresina različitim reakcijama. Vasopresin je antidiuretski hormon. Hormon oksitocinzauzvrat se uvijek proizvodi kao oksitocin neurofizin. To je pohranjeno u stražnjem režnju hipofiza i cijepan je u oksitocin i neurofizin po potrebi uz pomoć katalize s prohormon konvertazom. Uzroci za stvaranje proforma različitih proteohormona i neuropeptida su višestruki. Uglavnom je to zato što su povoljni oblici skladištenja i prijevoza. Međutim, treba ih modificirati radi njihove učinkovitosti. Prohormoni općenito pripadaju skupini proteina prekursora, koji još uvijek sadrže proenzime i strukturne proteine preteče. Svi proteini prethodnici sadrže dodatne sekvence koje utječu na aktivnost proteina na takav način da on postaje neaktivan. To se događa zbog utjecaja tih sekvenci na konformaciju tercijarne strukture. Kad se odcijepe dodatne sekvence, unutar molekule dolazi do nagle konformacijske promjene. U tom se procesu ponovno aktivira cijela molekula.
Bolesti i poremećaji
Bolesti povezane s prohormone konvertazom vrlo su rijetke. Obično se javljaju u genetskim nedostacima. Zašto su poremećaji tako rijetki, nije poznato. Moguće je da većina gen mutacije su tada toliko ozbiljne da kompatibilnost sa životom nije moguća. Međutim, poznato je nekoliko slučajeva u kojima je na PCSK1 pronađena mutacija gen. Poremećaji su povezani s ozbiljnim metaboličkim poremećajima. Nedostatak prohormone konvertaze I opisan je samo kod dva bolesnika. Riječ je o 43-godišnjakinji i djevojčici. U svakom slučaju, ekstremno gojaznost razvijen u djetinjstvo u oba bolesnika. Ozbiljno hipoglikemija a zabilježene su i povišene razine prohormona nekih proteohormona. Istodobno su oba pacijenta imala crijeva apsorpcija poremećaji praćeni teškim proljev. Žena je također patila od hipogonadotropnog hipogonadizma s odsutnim menstruacija. Različiti simptomi rezultat su neuspjeha u stvaranju učinkovitih hormona iz predformi proteohormona. Proinsulin je visoko povišen s niskim inzulinom. Može se pretvoriti samo s poteškoćama. Međutim, proinsulin već smanjuje šećer razina u krv. Međutim, jer koncentracija je tako visoko, hipoglikemija javlja se. Tada su povišeni i drugi prohormoni poput proglukagona ili proopiomelanokortina. Trajne probavne smetnje uzrokovane su niskom razinom somastatina, jer se prosomastatin više ne pretvara u somastatin. Tako, pepsin, gastrini enzimi gušterače ne može se više inhibirati.
