P-glikoprotein
P-glikoprotein (P-gp, MDR1) primarni je aktivni prijenosnik protoka molekulske težine 170 kDa, koji pripada ABC nadporodici i sastoji se od 1280 aminokiseline. P-gp je proizvod -gena (ranije:). P je za, ABC je za.
Pojavljivanje
P-glikoprotein se nalazi u raznim tkivima ljudskog tijela. Lokaliziran je na apikalnoj membrani stanica:
- Tanko i debelo crijevo (enterociti): transport natrag u lumen crijeva.
- Jetra (kanalična membrana): transport u žučni mjehur.
- Krv-mozak prepreka, posteljica, barijera krvno-testisa: barijerna funkcija.
- Bubreg (proksimalni tubul): eliminacija u mokraću.
funkcija
Supstrati ulaze u protein iz unutarnjeg dijela lipidnog dvosloja kroz otvore. P-gp transportira svoje podloge jednosmjerno i protiv koncentracija gradijent izvan stanična membrana uz potrošnju ATP-a. P-gp pruža transportnu barijeru za mnoge tvari, posebno ksenobiotike (tvari strane tijelu) i farmaceutske agense. Igra ulogu u detoksikacija, štiteći tijelo i osjetljive organe od neželjenih tvari sprečavajući ih da se apsorbiraju ili aktivno izluče žuč ili mokraće.
U terapiji raka
P-glikoprotein je izvorno otkriven u CHO stanicama otpornim na više lijekova 1976. godine (Juliano, Ling, 1976). P-gp je čimbenik uključen u razvoj takozvanog (MDR), koji je razvoj unakrsne rezistencije tumora na mehanički i strukturno različite citostatike droge. Kao rezultat, antikancerogena droge ne dosegnu svoje mjesto djelovanja unutar stanice i ostaju neučinkoviti.
P-gp podloge
P-glikoprotein ima izuzetno široku specifičnost supstrata. Prevozi stotine pretežno hidrofobnih tvari s molekularnom težinom u rasponu od 330 do 4000 Da. To uključuje, na primjer (odabir):
| Antidijaroika: | Loperamid |
| Antihelmintički lijekovi: | Ivermectin |
| Antihistaminici: | Bilastin |
| Antitrombotici: | dabigatran |
| Beta blokatori: | Talinolol, celiprolol |
| Blokatori kalcijevih kanala: | Diltiazem, verapamil |
| Glukokortikoidi: | Deksametazon |
| Srčani glikozidi: | Digoksin |
| Inhibitori HIV proteaze: | Indinavir, ritonavir, sakvinavir. |
| imunosupresivi: | Ciklosporin, Takrolimusa. |
| Neuroleptici: | Acepprozamln |
| Prokinetika: | Domperidone |
| setrone: | ondansetron |
| statini: | Atorvastatin |
| Citostatski lijekovi: | Kolhicin, doksorubicin, etopozid, metotreksat, paklitaksel (Taxol), vinblastin, vinkristin |
Digoksin je dobro proučen primjer i relevantan je zbog svog uskog terapijskog opsega. Mnogi supstrati P-gp također se istodobno metaboliziraju enzimom CYP3A4. Dakle, droge su dodatno podložni metaboličkoj barijeri.
Interakcije lijekova
Postoji mnogo dokaza da P-gp ima važan utjecaj na farmakokinetiku svojih supstrata. Stoga, lijek-lijek interakcije su mogući, posebno inhibicijom ili indukcijom P-gp. Inhibitori P-gp: Sredstva koja inhibiraju P-glikoprotein mogu se povećati apsorpcija, bioraspoloživosti distribucija-na primjer, na središnju živčani sustav, U isto vrijeme, eliminacija se smanjuje. Nadalje, inhibitori mogu preokrenuti otpornost na Raka stanice na citostatske lijekove. Primjeri: Kinidin, verapamil, klaritromicin, eritromicin, itrakonazol, meflokin P-gp induktori: obrnuto, kada se istodobno daju P-gp induktori, barijerna funkcija P-gp se povećava i eliminacija promovira se.Primjeri: rifampicin, Sv. Ivana.
