Složeni stanični i fiziološki procesi u živim organizmima zahtijevaju fino podešenu regulaciju na molekularnoj razini kako bi se osigurala prilagodljivost, na primjer, životinje ili biljke svom staništu. U tu svrhu brojni molekule postoje koji interveniraju u procesima kao što su stanična komunikacija, metabolizam ili dioba stanica. Jedan od ovih molekule je protein kalmodulin, koji uz pomoć kalcijum, utječe na funkciju mnogih drugih biološki aktivnih proteini.
Što je kalmodulin?
Kalmodulin je unutarćelijski regulatorni protein koji se veže kalcijum ioni. Po svojoj strukturi spada u skupinu EF-ruku proteini. Oblik kalmodulina, koji se sastoji od 148 aminokiseline i dugačak je 6.5 nm, nalikuje na bučicu. Molekularni masa ove molekule proteina iznosi oko 17 kDa. Zbog svoje biološke funkcije u transdukciji signala unutar stanica, kalmodulin se također može klasificirati kao drugi glasnik, tj. Sekundarni glasnik koji sam nije enzimski aktivan. U dvije sferne domene proteina nalaze se dva motiva helix-loop-helix, svaki na udaljenosti od 1.1 nm, na što ukupno četiri kalcijum ioni se mogu vezati. Ova se struktura naziva EF-ruka. Strukture EF-ruke povezane su vodik veze između antiparalelnih beta-listova kalmodulina.
Funkcija, radnja i uloge
Calmodulin zahtijeva tri do četiri vezana kalcijeva iona po molekuli da bi bio aktivan. Kada se aktivira, formirani kalcij-kalmodulinski kompleks sudjeluje u regulaciji različitih receptora, enzimi, i ionski kanali sa širokim rasponom funkcija. Među enzimi regulirani su fosfataza kalcineurin, koji igra važnu ulogu u regulaciji imunološkog odgovora, i endotelni dušikov oksid sintaza (eNOS), koja proizvodi NO, koji je, između ostalog, odgovoran za opuštanje glatkih mišića i time za širenje krv posuđe. Uz to, pri niskim koncentracijama kalcija aktivira se adenilat ciklaza (AC), dok se kod visokih koncentracija kalcija aktivira njegov enzimski pandan, fosfodiesteraza (PDE). Dakle, postiže se vremenski slijed regulatornih mehanizama: u početku AC pokreće signalni put stvaranjem cikličkog AMP (cAMP); kasnije se taj put ponovno isključuje od strane PDE preko degradacije cAMP-a. Međutim, regulatorni učinak kalmodulina na proteinske kinaze poput CaM kinaze II ili miozinske kinaze lakog lanca (MLCK) posebno je dobro poznat i o njima će se detaljnije raspravljati u nastavku. CAMKII može vezati a fosfat ostatak raznim proteini a time i utjecaj metabolizam energije, propusnost za ione i oslobađanje neurotransmitera iz stanica. CAMKII je prisutan u posebno visokim koncentracijama u mozak, gdje se smatra da igra važnu ulogu u neuronskoj plastičnosti, tj. svima učenje procesi. Ali kalmodulin je također neophodan za procese kretanja. U stanju mirovanja, koncentracija iona kalcija u mišićnoj stanici vrlo je nizak i kalmodulin je zbog toga neaktivan. Međutim, kada je mišićna stanica uzbuđena, kalcij teče u staničnu plazmu i zauzima četiri mjesta vezanja na kalmodulinu kao kofaktor. To sada može aktivirati miozinsku kinazu lakog lanca, što rezultira pomicanjem kontraktilnih vlakana u stanici, omogućujući tako kontrakciju mišića. Ostali manje poznati enzimi pod utjecajem kalmodulina uključuju gvanilat ciklazu, Ca-Mg-ATPazu i fosfolipaza A2.
Formiranje, pojava, svojstva i optimalne razine
Kalmodulin se nalazi u svim eukariotima, koji uključuju sve biljke, životinje, gljive i skupinu ameboidnih organizama. Budući da je molekula kalmodulina u tim organizmima obično relativno slične građe, može se pretpostaviti da je to razvojno drevni protein koji je nastao rano u evoluciji. Kalmodulin je u pravilu prisutan u relativno velikim količinama u plazmi stanice. U citozolu živčanih stanica, na primjer, uobičajeno koncentracija je oko 30-50 μM, ili 0.03-0.05 mol / L. Protein nastaje u kontekstu transkripcije i translacije pomoću CALM-a gen, od kojih su do danas poznata tri alela, označena CALM-1, CALM-2 i CALM-3.
Bolesti i poremećaji
Postoje neke kemijske tvari koje mogu izvršiti inhibitorni učinak na kalmodulin i stoga su poznate kao inhibitori kalmodulina. U većini slučajeva njihov se inhibitorni učinak temelji na činjenici da oni prenose kalcij iz stanice i tako ga povlače iz kalmodulina, koji je tada prisutna samo u neaktivnom stanju. Te inhibitorne tvari uključuju, na primjer, W-7. Osim toga, nešto fenotiazina psihotropni lijekovi inhibiraju kalmodulin. Koliko su široke regulatorne funkcije kalmodulina, toliko su različiti zamislivi nedostaci i poremećaji kada protein više ne može biti aktiviran kofaktorom kalcijem, pa su regulirani ciljni enzimi zauzvrat manje aktivni. Primjerice, nedostatna aktivacija CAMKII može rezultirati ograničenjem plastičnosti neurona, što je osnova za učenje procesi. Smanjena aktivacija MLCK narušava kontrakciju mišića, što može dovesti na poremećaje kretanja. Niža aktivacija enzima kalcineurin zbog nedostatka kalmodulina utjecala bi na imunološki odgovor tijela, a manja aktivacija eNOs dovesti za smanjenje koncentracije NO. Ovo posljednje stvara probleme posebno tamo gdje dušikov oksid bi inače trebao spriječiti neželjene krv zgrušavanje i širenje posuđe u svrhu boljeg protoka krvi. Međutim, u ovom trenutku također treba spomenuti da pod određenim uvjetima frekvenin senzora kalcija može preuzeti biološke funkcije kalmodulina i tako zamijeniti molekulu.
