Zamjena enzima terapija koristi se za liječenje bolesti skladištenja lizosoma kod kojih dolazi do patološkog nakupljanja proizvoda razgradnje u lizosomima stanica zbog nedostatka enzimi, enzimi nestali zbog genetskih nedostataka nadoknađuju se u obliku redovitih intravenskih infuzijama. Budući da je infuzijska sintetika enzimi ne može prijeći krv-mozak zbog njihove molekularne veličine, terapija samo štrajkovi u lizosomskim akumulacijskim bolestima koje ne utječu na središnje živčani sustav.
Što je enzimska nadomjesna terapija?
Zamjena enzima terapija koristi se za nadomještanje nedostajućih endogenih enzima sintetički proizvedenim enzimima. Lizozomi su posebne stanične organele u kojima se strane i endogene tvari razgrađuju i djelomično recikliraju. Za razgradnju i transport tvari potrebni su specifični enzimi za hidrolizu. To su proteaze, nukleaze, lipaze i prijenosnici. Zbog niza poznatih genetskih nedostataka, neki enzimi mogu propasti, što dovodi do nakupljanja nekih proizvoda razgradnje u patološkim količinama u lizosomima i do nakupljanja dok nekontrolirano ne dođu do izvanstaničnog matriksa, tj. Međustaničnih prostora. Svi genetski nedostaci koji dovesti do otkazivanja barem jedne potrebne hidrolaze grupirani su pod pojmom lizosomska bolest skladištenja. Enzimska nadomjesna terapija (ERT) koristi se za nadomještanje nedostajućih endogenih enzima sintetički proizvedenim enzimima. Budući da se hidrolaze sastoje od relativno velikih molekule, crijeva ih ne mogu apsorbirati, a da se prethodno ne razgrade i inaktiviraju, pa se mogu primijeniti samo intravenskom infuzijom. Međutim, veličina enzima molekule također ih sprečava da prijeđu krv-mozak barijeru, tako da terapija može biti učinkovita samo za lizosomske bolesti skladištenja koje ne utječu na središnju živčani sustav (CNS).
Funkcija, učinci i ciljevi
Poznato je više od 50 različitih metaboličkih poremećaja lizosoma, od kojih je svaki posljedica monogenetskog defekta. Bolesti skladištenja lizosoma mogu se podijeliti u sedam različitih klasa, ovisno o pretjerano pohranjenim tvarima na temelju prisutne enzimske mane. Mukopolisaharidoze i oligosaharidoze prvenstveno su kandidati za ERT. Cilj ERT-a je uvijek nadoknaditi specifični nedostatak enzima pomoću umjetno opskrbljenih enzima kako bi se zaustavila bolest ili barem ublažio tijek. Konkretno, zamjenski enzimi dostupni su za sljedeće lizosomske bolesti skladištenja:
- Gaucherova bolest
- Pompeova bolest
- Fabryjeva bolest
- Hurler-Pfaundlerov sindrom (mukopolisaharidoza I)
- Hunterova bolest (mukopolisaharidoza II)
- Maroteaux-Lamyev sindrom (mukopolisaharidoza VI)
- Niemann-Pick B
Gaucherova bolest je najčešća bolest skladištenja lizosoma. Javlja se u tri različite varijante, od kojih dva tečaja također utječu na živčani sustav. U ne-neuropatskom obliku, slezena je uglavnom pogođen, što se ozbiljno povećava i dovodi do sekundarnih oštećenja kao što je anemija i oštećenja na koštana srž. Tipični simptomi uključuju kosti i bol u zglobovima i problema s cirkulacijom. Akutna neuropatska varijanta bolesti pokazuje teški tijek i nudi male šanse za preživljavanje nakon prve dvije godine života. Pompeova bolest uzrokovana je nedostatkom enzima alfa-1,4-glukozidaze, koji je uključen u brojne metaboličke procese. Pompeova bolest rezultira ogromnim srce proširenje (kardiomegalija) i zastoj srca. Postoje rani, teški tečajevi koji se javljaju u prvim mjesecima života, kao i blaži oblici koji se javljaju kasnije u životu. Fabryjevu bolest uzrokuje genetski nedostatak vezan za X, tako da bolest skladištenja može utjecati samo na dječake i muškarce. Bolest obično dovodi do simptoma u poodmakloj fazi djetinjstvo, uključujući napade od bol, keratomi koža, bubreg problemi i srce oštećenja mišića. Nedostatak enzima alfa-galaktozidaza Dovodi do nakupljanja ceramid triheksozida, koji je uzročnik pokretanja simptoma koji mogu utjecati i na autonomni živčani sustav. Nerijetko se događa srce napad, infarkt bubrega ili čak a udar da bi se razvio kao rezultat oštećenja.Hurler-Pfaundlerov sindrom poznat je i kao mukopolisaharidoza, tip I, a rezultat je poremećaja metabolizma glikozamin glikana. Bolest je povezana s različitim simptomima, uključujući teške mentalne retardacija i ozbiljne promjene na kostima. Tijek bolesti je težak, tako da se navodi da je prosječni životni vijek od 11 do 14 godina. Hunterova bolest odgovara mukopolisaharidozi, tip 2 i, poput Hurlerove bolesti, uzrokovana je X-vezanim defektom. Bolest karakterizira različita težina od početka u ranoj fazi djetinjstvo do blagog početka u odraslih muškaraca. Zbog srčanih simptoma koji se uglavnom javljaju poput defekata zalistaka i problema s miokardom, očekivano trajanje života kreće se od normalne do malo ograničene. Maroteaux-Lamyev sindrom (MPS VI) pripada mukopolisaharidozama, koje se nasljeđuju na autosomno recesivni način, jer aktiviranje gen defekt se ne nalazi na X kromosomu. Bolest je vrlo rijetka, s jednim slučajem na 455,000 XNUMX rođenih. Poznati su blaži i teži oblici bolesti. Simptomatske značajke uključuju uvećanu jetra i slezena, sindrom karpalnog tunela, i abnormalnosti srčanih zalistaka. Niemann-Pick B je sfingomijelinska lipidoza koja spada u lizosomske bolesti skladištenja i uzrokovana je gen defekt na kromosomu 11. Dok tip B bolesti uglavnom utječe na jetra i slezena, tip A ima značajne dodatne neuronske probleme.
Rizici, nuspojave i opasnosti
Budući da mnoge bolesti lizosomskih zaliha koje se liječe nadomjesnom enzimskom terapijom polaze teškim tijekom ako se ne liječe, uz odgovarajući porast smrtnosti, najveći je rizik kod ERT-a da odabrani zamjenski enzim neće djelovati ili će raditi preslabo. Drugi rizik leži manje u samoj terapiji nego u činjenici da je osnovna bolest otkrivena prekasno, tako da iako ERT može zaustaviti bolest u svom tijeku, već nanesena šteta ne može se poništiti. Otprilike jedan od dva liječena pacijenta privremeno reagira na infuzijama sa simptomima kao što su groznica i zimica. Uzroci toga još nisu u potpunosti shvaćeni. Neki pacijenti reagiraju formiranjem antitijela, a poznati su slučajevi u kojima su pacijenti reagirali s koža osip i bronhospazam.
