Uvod
Biotransformacija je endogeni farmakokinetički postupak koji dovodi do promjene kemijske strukture aktivnih farmaceutskih sastojaka. Opći cilj organizma pri tome je učiniti strane tvari hidrofilnijima i usmjeriti ih na izlučivanje mokraćom ili stolicom. Inače bi se mogli taložiti u tijelu i imati štetne učinke. Lijek koji ulazi u tijelo može se metabolizirati u desetke tvari tijekom biotransformacije. To baca novo svjetlo na terapiju lijekovima i našu sliku aktivnih sastojaka. Dakle, lijek je zapravo potencijalna mješavina aktivnih sastojaka. Novi se spojevi mogu razlikovati po svojim farmakokinetičkim i farmakodinamičkim svojstvima od matičnog spoja. Ponekad imaju i potpuno drugačiji farmakološki učinak od izvorne djelatne tvari. Tijelo naravno nije usvojilo biotransformaciju za lijekove. Njemu podliježu sve egzogene tvari bez fiziološke funkcije, takozvani ksenobiotici. Središnji organ za biotransformaciju je jetra. Uz to, međutim, uključeni su i brojni drugi organi, uključujući crijeva ili krv.
Značaj za terapiju lijekovima
most droge djelomično ili potpuno metaboliziraju, a samo manjina ostaje nepromijenjena i izlučuje se identično (npr. atovaquone). Metabolizam je relevantan za terapiju lijekovima iz sljedećih razloga: tzv prolijekovi aktiviraju se samo korakom metaboličke konverzije. Primjeri uključuju ACE inhibitori. Metabolit ima niže farmakološko djelovanje od matične tvari. Biotransformacija je važna za eliminacija aktivnih sastojaka. Metaboliti aktivnih tvari također mogu biti toksični, što je u suprotnosti sa stvarnim ciljem biotransformacije. Tipičan primjer je NAPQI, jetra otrovni metabolit paracetamol. U terapijskim dozama može se neutralizirati, ali predoziranje je akutno opasno po život jer detoksikacija je preopterećen. Supstrati metabolizma enzimi su osjetljivi na drogu-drogu interakcije. Kada enzim inhibira ili inducira drugi lijek, koncentracija supstrata i aktivnih ili neaktivnih metabolita mijenja se. To može utjecati na učinak i povećati neželjene učinke. Aktivnost enzima različito se razlikuje. Ako je metabolička aktivnost vrlo visoka u pacijenta, učinak lijeka može izostati jer doza brzo se razgrađuje.
Funkcionalizacija (faza I)
Funkcionalizacija je uvođenje ili izlaganje funkcionalnih skupina u molekuli lijeka. Kemijski, uglavnom uključuje oksidacije, redukcije ili hidrolize. Obitelj enzima citokroma P450 (CYP) od središnje je važnosti za metabolizam lijekova. Važni članovi su na primjer CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A. Pored citokroma, ostali enzimi kao što je alkohol dehidrogenaza (DHA) i monoaminooksidaze (MAO). Primjer: oksidacija celekoksib do 4′-hidroksicelekoksiba.
Konjugacija (faza II).
Konjugacija uključuje enzimatsko i kovalentno povezivanje lijeka ili metabolita s molekulom. Najvažnija reakcija konjugacije je glukuronidaciju. U tom je procesu aktivna tvar ili metabolit lijeka povezan s glukuronskom kiselinom. To obično čini supstancu više voda-topiv i može se eliminirati mokraćom. The enzimi koje kataliziraju ovu konjugaciju su UDP-glukuronoziltransferaze (UGT). Ostale reakcije konjugacije uključuju metilaciju, sulfaciju i acetilaciju. Sve reakcije kataliziraju transferaze. Primjer: glukuronidaciju of morfin.
Faza I i faza II
Funkcionalizacija može prethoditi konjugaciji. Na primjer, aromatik se prvo hidroksilira, a zatim konjugira s glukuronskom kiselinom. Međutim, ovaj slijed nije potreban. Ako lijek već ima odgovarajuću funkcionalnu skupinu, moguća je i izravna konjugacija, a nakon faze I, metabolit se može izravno izlučiti.
Metabolizam prvog prolaska
Tijekom peroralne administraciju, lijek ulazi u krvotok iz crijeva i potom prolazi kroz jetra sve dok ne dosegne svoje mjesto djelovanja iz krvotoka.U crijevima i jetri znatan udio količine aktivnog sastojka već se može metabolizirati. Taj se učinak naziva metabolizam prvog prolaza. Visoko metabolizam prvog prolaza čini lijek osjetljiv na drogu interakcije, štetni učincii unutar- i interindividualne razlike u djelotvornosti. U nekim okolnostima usmeno administraciju možda uopće nije moguće. Alternativni oblici doziranja mogu se koristiti za zaobilaženje prvog prolaska. Tu spadaju, na primjer, čepići, sublingvalni tablete, transdermalni flasteri, nazalni sprejevi, i injekcije.
