Proizvodi
Metotreksat je komercijalno dostupan kao rješenje za parenteralnu uporabu i u obliku tableta. Vidi također pod metotreksat napunjena štrcaljka (malodoza).
Struktura i svojstva
Metotreksat (C20H22N8O5, Mr = 454.44 g / mol) je dikarboksilna kiselina koja postoji kao kristalna žuta do narančasta prah koji je gotovo netopiv u voda. Metotreksat je razvijen kao folna kiselina analog.
Učinci
Metotreksat (ATC L01BA01, ATC L04AX03) djeluje antineoplastično, imunosupresivno i protuupalno. Izvorno je razvijen kao folna kiselina antagonist za Raka terapija, ali se sada koristi u paxisu uglavnom za upalne reumatske bolesti. Citostatički učinak je posljedica inhibicije različitih folna kiselinaovisni enzimi u sintezi purina i pirimidina, čime se inhibira sinteza DNA, a time i proliferacija tumorskih stanica.
Mehanizam djelovanja
Djelovanje metotreksata temelji se na inhibiciji dihidrofolne kiseline reduktaze, ključnog enzima u biosintetskom putu folne kiseline. On katalizira redukciju folne kiseline u dihidrofolnu kiselinu i dalje u tetrahidrofolnu kiselinu, koja je potrebna za sintezu purinskih nukleotida. Metotreksat također inhibira i druge enzimi u putu biosinteze folne kiseline kao što je timidilat sintetaza, koja je odgovorna za sintezu pirimidina. Blokiranje ovih koraka ovisnih o folatima inhibira sintezu AMP, GMP, DNA i RNA, što rezultira zaustavljanjem staničnog ciklusa, a time i inhibicijom proliferacije tumorskih stanica. Imunosupresivni ili protuupalni način djelovanja metotreksata nije u potpunosti razjašnjen (vidi literaturu).
Indikacije
Metotreksat kao citostatik (terapija visokim dozama):
- Akutni limfocitni i mijeloidni leukemija.
- Ne-Hodgkinovi limfomi, posebno limfomi CNS-a.
- Čvrsti tumori poput karcinoma dojke, pluća i mokraćnog mjehura, kao i maligni tumori glave i vrata i horiokarcinomi
- Osteosarkom u djece i adolescenata
Metotreksat kao imunosupresiv (duboko dozirana terapija) pogodan je za liječenje određenih autoimunih bolesti kao što su:
- reumatoidni artritis, juvenilni idiopatski artritis.
- Teški oblici psorijaze
- Rijetkiji danas: Crohnova bolest i multipla skleroza
Vidi također pod napunjenom injekcijom metotreksata (niskadoza).
Doziranje
Prema oznaci lijeka. U Raka terapijom, metotreksat se dozira značajno veći nego u imunosupresivnoj terapiji (visok doza do 12 000 mg / m2, niska doza 5-15 mg tjedno). U terapiji visokim dozama učinak metotreksata antagonizira se dodatnim administraciju folne kiseline za sprečavanje ozbiljnih nuspojava uzrokovanih oštećenjem stanica koje se brzo dijele.
Kontraindikacije
Metotreksat je kontraindiciran u preosjetljivosti tijekom trudnoća i dojenje, u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom, oštećenjem jetre, već postojećim bolestima krvotvornog sustava, imunodeficijencijom, čirima na probavnom traktu i teškim ili postojećim infekcijama i prekomjernom konzumacijom alkohola. Poseban naglasak treba staviti na bubrežnu disfunkciju. Sve pojedinosti o mjerama predostrožnosti i interakcije mogu se naći u uputama o lijekovima.
Interakcije
Interakcije s nesteroidnim protuupalnim lijekovima, glukokortikoidi, antibiotici, alopurinol, teofilin, a oralni antikoagulanti su od primarne važnosti. Eliminacija metotreksata se gotovo u cijelosti javlja putem bubrega glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Samo se mali dio izlučuje putem žuč. Sredstva koja smanjuju klirens metotreksata uzrokuju toksičnost. Do važne interakcije dolazi kada probenecid uzima se istodobno. Inhibira i bubrežnu tubularnu sekreciju i izlučivanje organskih aniona u žuči, što rezultira smanjenjem eliminacija metotreksata. Međutim, probenecid danas se rijetko koristi u praksi. Kolestiramin ima suprotan učinak. Povećava izlučivanje žuči, a time i eliminacija metotreksata. Stoga se može koristiti u slučajevima predoziranja metotreksatom ili bubrežne disfunkcije. Kolestiramin danas se također rijetko koristi. NSAR su također organski anioni i mogu dovesti do interakcije, što je posebno značajno u Raka terapija visokim dozama MTX.Literatura izvještava da je premještanje metotreksata iz vezanje na proteine uvelike se povećava krv razinama. To rezultira ozbiljnom hematološkom i gastrointestinalnom toksičnošću, što može dovesti do smrti. Ostale interakcije su opisane s glukokortikoidi, antibiotici kao što su trimetoprim i trimetoprim u kombinaciji sa sulfametoksazolom, alopurinol, teofilini oralni antikoagulansi, između ostalih.
Štetni učinci
Gastrointestinalni simptomi kao što su oralni mukozitis, proljev, mučnina, nelagoda u trbuhu jedna su od najčešćih nuspojava. Koštana srž depresija Također se često opaža, ovisno o dozi ili bubrežnoj funkciji i mogućoj akumulaciji. Metotreksat i njegov glavni metabolit 7-hidroksimetroksat vezani su za poliglutamat u stanicama. Ovi poliglutamati metotreksata nakupljaju se u tkivima, a posebno u tankom crijevu epitelijum. Još jedna vrlo česta štetna nuspojava je povećanje jetra enzimi (transaminaze); ozbiljna jetra može nastati šteta. Za razliku od gastrointestinalnih nuspojava, povećanje transaminaze može se spriječiti zamjenom folne kiseline terapijom metotreksatom. Ostale nuspojave: disfunkcija bubrega, koža osip, rijetko gubitak kose, pneumonitis i alergijske reakcije. Redoviti laboratorij praćenje bubrežne i jetrene funkcije stoga je neophodno zbog profila nuspojava.
