Kalcineurin (CaN) je proteinska fosfataza koja igra važnu ulogu u aktivaciji imunološki sustav T stanice, ali je aktivan i u drugim kalcijum-posredovani signalni putovi kroz tijelo. Defosforilirajući NF-AT protein, ovaj enzim inicira niz gen prijepisi koji su prvenstveno zaslužni za karakteristično djelo T limfociti. Zahvaljujući ovom ključnom položaju, kalcineurin je polazna točka nekoliko terapijskih postupaka za imunosupresiju.
Što je kalcineurin?
Strukturirano, enzim se sastoji od dvije podjedinice: Kalcineurin A (približno 60 kDa) pruža katalitičku funkciju i nosi jedno mjesto vezanja kalmodulina, dok je kalcineurin B (približno 19 kDa) regulatorno aktivan i ima dvije kalcijum mjesta za vezanje iona. U osnovnom stanju CaN je neaktivan jer dio proteina blokira aktivno mjesto - to je poznato kao autoinhibicija. Uvez od kalcijum-aktivirani kalmodulin i kalcijevi ioni potrebni su za potpunu aktivaciju. Kao fosfataza, kalcineurin je dodijeljen EC broju 3.1.3.16, koji uključuje i one enzimi koji kataliziraju hidrolitičku defosforilaciju ostataka serina i treonina proteini.
Funkcija, radnja i uloge
Mjesto vezanja supstrata enzima selektivno je prvenstveno za NF-ATc (nuklearni faktor aktiviranih T-stanica, citozolni). Taj je transkripcijski faktor prisutan u citoplazmi limfociti. U osnovnom stanju, NF-Atc je fosforiliran i time neaktivan. Uloga kalcineurina u imunološkom odgovoru započinje preuzimanjem antigena - npr. Virusa, bakterije ili komponenata degeneriranih stanica - od strane stanice imunološki sustav (monociti, makrofagi, dendritične stanice i B stanice). Zatim se ta tvar obrađuje i prezentira na površini stanice. Nakon kontakta stanica koje prezentiraju antigen s receptorima T stanica T stanica, započinje signalna kaskada. Ti izvanstanični podražaji povećavaju kalcij koncentracija u ćeliji. Dolazi do vezanja kalcijevih iona za CaN B, koji strukturnom promjenom proteina oslobađa autoinhibitornu domenu CaN A i posreduje vezanje kalmodulina za CaN A. Ovime kalcineurin postaje potpuno katalitički aktivan i defosforilira područje bogato serinima (SRR) u amino kraj NF-ATc. To rezultira konformacijskom promjenom NF-ATc, kao posljedica čega se transkripcijski faktor prenosi u jezgru. Tamo pokreće transkripciju nekoliko gena koji su, između ostalog, odgovorni za proizvodnju interleukina poput IL-2. IL-2 također osigurava aktivaciju T pomoćnih stanica i sintezu citokina, usmjeravajući tako rad citotoksičnih T stanica. Dok pomoćne stanice usmjeravaju druge limfociti u imunološkom odgovoru - kao što je sazrijevanjem B stanica u plazma stanice ili memorija stanice i aktivacija fagocita - citotoksične T stanice odgovorne su za uništavanje zaraženih ili degeneriranih somatskih stanica. Budući da se ovaj put ne može slijediti bez kalcineurina, enzim igra ključnu ulogu u imunološkom odgovoru. Druga meta proteini enzima su protein koji veže element CAMP odgovora (CREB) s utjecajem, npr. na živčani sustav i unutarnji sat i faktor pojačivača miocita 2 (MEF2), koji je djelomično odgovoran za diferencijaciju stanica tijekom embrionalnog razvoja i igra ulogu u stres odgovor nekih tkiva u odraslih.
Formiranje, pojava, svojstva i optimalne razine
Postoje različite izoforme dviju podjedinica (CaN A: 3 izoforme, CaN B: 2 izoforme), od kojih su neke različito izražene ovisno o području tijela. Posebno se ističe CaN A γ, koji se nalazi isključivo u testisima i u njemu sudjeluje sperma sazrijevanje tamo. Unatoč istaknutoj ulozi u imunološki sustav i živci, može se pretpostaviti da se kalcineurin nalazi u gotovo svim tkivima. Regulacija se ne odvija toliko povećanjem ili smanjenjem sinteze, već inhibitorom kalcineurina CAIN. To sprječava, na primjer, defosforilaciju NF-AT. Regulacija negativne povratne sprege od strane RCAN1 osigurava da se ne stvaraju prekomjerne citosolne koncentracije CaN. U tom se procesu aktivirani (defosforilirani) NF-AT veže na gen promotor RCAN1 u jezgri, čime se pokreće transkripcija. Rezultirajući RCAN1 veže se na CaN i inhibira njegovu aktivnost.
Bolesti i poremećaji
Kalcineurin je aktivna meta inhibitora kalcineurina poput ciklosporina, pimekrolimusi takrolimus. Inhibicija fosfataznog djelovanja CaN uzrokuje imunosupresiju, što je poželjno, na primjer, nakon transplantacija organa kako bi se smanjila vjerojatnost odbijanja ili u autoimune bolesti za borbu protiv upalnih procesa. Dakle, inhibitori CaN također se koriste za liječenje reumatoidnih bolesti. Ostali pristupi koji se trenutno istražuju su liječenje tuberkuloza infekcija, shizofrenija i dijabetes. Ekskluzivna pojava CaN A y u testisima podrazumijeva moguću ulogu u razvoju kontracepcija. U slučajevima srčanih hipertrofija koji uključuje put CaN-NA-FT, razvoj hipertrofije mogao bi se spriječiti administraciju inhibitora CaN. Ljudi sa Downov sindrom imaju tri 21 kromosomi umjesto uobičajena dva, koja kodiraju protein koji inhibira kalcineurin. Ovaj inhibitor sprječava interakciju kalcineurina sa stanicama krv posuđe i pokretanje procesa širenja u njima. To je osobito važno u slučaju tumora, jer oni osiguravaju njihov krv opskrba, između ostalog, putem kalcineurina. Intervencijom u ovom trenutku stoga se može učinkovito spriječiti napredovanje Raka. Na primjer, mnogo je niža učestalost tumora kod osoba s Downov sindrom, i nadamo se da će ciljana inhibicija ovog procesa pružiti prednosti u borbi protiv Raka u budućnosti. Nedavno je također sve više dokaza da starosna disregulacija kalcineurina također može igrati ulogu u razvoju neuronskih bolesti poput Alzheimerova bolest. Istraživanje signalnih putova u koje je enzim uključen otkriva sve više bijelih mrlja na biokemijskoj mapi. Istodobno, otvara nadu da se niz različitih bolesti može bolje razumjeti i liječiti u budućnosti uz pomoć ovog ključnog proteina.
