Granzimi se sastoje isključivo od serinskih proteaza koje se prvenstveno nalaze u granule NK stanica i citotoksičnih T stanica urođenog i stečenog imunološkog sustava. Granzimi se oslobađaju degranulacijom nakon prepoznavanja stanice zaražene virusi, tumorska stanica, ili čak stanice transplantiranog stranog tkiva. Oslobođeni granzimi aktiviraju programiranu staničnu smrt ciljne stanice nakon perforina, također oslobođenog iz granule, stvorio je malene ulazne portove za granzime u stanična membrana.
Što su granzimi?
Pojam granzim skraćenica je koja potječe od riječi granule i enzimi. Granule su male unutarćelijske kuglice granulocita koje su vidljive pod mikroskopom. Slično većim lizosomima, oni su stanični inkluziji koji u slučaju NK stanica (prirodnih stanica ubojica) i citotoksičnih T stanica sadrže serinske proteaze i perforine. Izvođači su proteini koji mogu lizirati stanične membrane kako bi stvorili male rupe (pore) za ulazak granzima B. Inicira razgradnju DNA u napadnutoj stanici, pokrećući programiranu staničnu smrt ili apoptozu. Sve dok su granule u citoplazmi imunoloških stanica, okružene su membranom koja sprečava opasan kontakt sadržaja s citoplazmom. Nakon kontakta sa stanicom koja je prepoznata kao vrijedna napada, dolazi do degranulacije tijekom koje se granule i njihov sadržaj egzocitozom izbacuju iz NK stanice ili otrovne T stanice. Njihov se sadržaj zatim oslobađa u izvanstanični prostor, neposredno ispred ciljne stanice.
Anatomija i struktura
Granzimi ili serinske proteaze čine podskupinu peptidaza. Peptidaze su enzimi koji mogu razgraditi peptide (izuzetno kratkog lanca proteini manje od 100 aminokiseline) i proteine u fragmente peptida ili pojedine aminokiseline. Karakteristična značajka serinske proteaze je katalitička trijada u aktivnom mjestu molekule. Nastaje iz aspartanska kiselina, histidin i serin, od kojih su svaki aminokiselinski ostaci povezani vodik obveznice. Vrijedno je spomenuti da je jedan od trojice aminokiseline formiranje katalitičke trijade može biti daleko od druge dvije u dvodimenzionalnom modelu, a potrebna prostorna blizina dobiva se samo razvijanjem molekule u njenu tercijarnu strukturu. Granzim B, koji pokreće programiranu staničnu smrt nakon prodiranja kroz perforiranu membranu ciljne stanice putem ometanja DNA, kodira GZMB gen. Perforin, koji je također prisutan u granulama granulocita, je citolitički protein koji se može integrirati u membranu ciljne stanice i oblikovati sitne pore (pristupni otvori za proteaze).
Funkcija i uloge
Najvažnija zadaća granzima je razgraditi DNA napadnutih stanica ili je modificirati na takav način da se, u slučaju stanica zaraženih virusom, virusna RNA više ne može replicirati, čime se u početku zaustavlja proizvodnja virusa. U slučaju tumorskih stanica, intervencija u njihovoj DNA prvo deaktivira njihovu sposobnost dijeljenja, a zatim inducira njihovu apoptozu. Apoptoza se događa u skladu s genetski utvrđenim procesima i dizajnirana je na takav način da se što više fragmenata može reciklirati i dostupno je metabolizmu za rekonstrukciju stanica ili za daljnju upotrebu u proizvodnji energije. Može postati problematično ako stanice ne budu prepoznate kao vlastito tkivo tijela i umjesto toga ih imunološke stanice puste u napad. To onda dovodi do autoimunih reakcija. Da bi granzimi izvršili svoju glavnu funkciju, moraju se pustiti u izvanstanični prostor u neposrednoj blizini ciljne stanice postupkom egzocitoze, a perforini koji se također oslobađaju moraju perforirati membranu ciljne stanice liza, tako da granzimi mogu proći kroz membranu da izvrše svoj učinak u citozolu i nuklearnom citozolu. Granzim B na taj način inicira apoptozu postupkom inicijacije. Uloga granzima B u ovom procesu je jednostavno cijepanje vlastite kaspaze stanice CPP 32, enzima koji pokreće lanac enzimskih događaja koji u konačnici završavaju apoptozom, a time i potpunim uništenjem stanice.
Bolesti
Imunološka učinkovitost granzima povezana je s nekim preduvjetima ili uvjetima koji se moraju dogoditi. To znači da abnormalnosti u preduvjetima mogu imati izravan učinak na učinkovitost granzima. Međutim, poremećaji samih granzima također mogu dovesti na slične simptome. Na primjer, genetski defekt koji uzrokuje hemofagocitnu limfohistiocitozu (HLH) jednostavno rezultira neispravnom sintezom perforina, što pokreće brojne ozbiljne simptome bolesti, uključujući splenomegaliju, fagocitozu vlastitog pacijenta krv stanice i mnogi drugi. Također se uočavaju sekundarni oblici bolesti koji mogu biti uzrokovani virusnom ili bakterijskom infekcijom ili određenom leukemija. Slično tome, sigurno autoimune bolesti, kao što je reumatoidni artritis i sistemski lupus rythematosus, mogu se javiti. Stečeni HLH prati visok groznica koji traje više od sedam dana, žutica, edem, koža osip i drugi simptomi. Vrlo rijetka bolest povezana s enzimom B je Rasmussen encefalitis, koji uglavnom pogađa djecu mlađu od 10 godina. Uključuje ozbiljnu kroničnu bolest upala u jednoj od dvije hemisfere mozak. Epileptični napadi, poremećaji govora, a paraliza ruku i nogu obično se javlja kasnije u toku bolesti. Uzrok su vjerojatno krivo usmjerene citotoksične T stanice ubojice koje napadaju stanice mozak s enzimom B.
