Tirozin kinaza

Što je tirozin kinaza?

Tirozin kinaza je specifična skupina enzimi koji su funkcionalno pridruženi protein kinazama u biokemijskom smislu. Protein kinaze reverzibilno (mogućnost povratne reakcije) prenose fosfatne skupine na OH skupinu (hidroksi skupina) aminokiseline tirozina. Fosfatna skupina se prenosi na hidroksi skupinu tirozina drugog proteina. Kroz ovu gore opisanu reverzibilnu fosforilaciju, tirozin kinaze mogu presudno utjecati na aktivnost proteini te stoga imaju važnu ulogu u putovima prijenosa signala. Funkcija tirozin kinaza kao meta lijekova koristi se uglavnom u terapijske svrhe, npr. u onkologiji.

Zadatak i funkcija

Tirozin kinaze se najprije moraju podijeliti na tirozin kinaze vezane na membranu i one koje nisu vezane na membranu kako bi se razumjela njihova funkcija. Tirozin kinaze vezane na membranu mogu imati vlastitu aktivnost protein kinaze, pri čemu se funkcija kinaze aktivira kao dio receptorskog kompleksa na stanična membrana. Inače, membranski vezane tirozin kinaze mogu biti funkcionalno povezane s receptorskim kompleksom, ali ne moraju biti izravno lokalizirane unutar njega.

U tom slučaju tirozin kinaza i receptor stvaraju vezu kojom se specifični signal prenosi do kinaze preko receptora. U slučaju tirozin kinaze koja nije vezana na membranu, kinaza se nalazi ili u citoplazmi ili jezgri stanice. Ovisno o strukturnom dizajnu s povezanom funkcijom, mogu se dati različiti primjeri tirozin kinaza.

Primjeri membranski vezanih tirozin kinaza su insulin receptor, EGF receptor, NGF receptor ili PDGF receptor. To pokazuje da su signalne kaskade koje koriste tirozin kinaze vitalni procesi u ljudskom tijelu. The insulin receptor regulira otpuštanje inzulina iz gušterača u vezi s obrocima.

EGF receptor ima specifična vezna mjesta za nekoliko liganada, uključujući EGF ili TNF-alfa. Kao proteinski ligand, EGF (epidermalni čimbenik rasta) ima istaknutu ulogu kao čimbenik rasta (stanična proliferacija i diferencijacija). TNF-alfa, s druge strane, jedan je od najjačih proupalnih markera u ljudskom tijelu i ima važnu dijagnostičku ulogu u dijagnostici upale.

PDGF je pak čimbenik rasta kojeg otpuštaju trombociti (krv trombociti), koji potiče zatvaranje rana, a prema sadašnjim nalazima istraživanja također ima ulogu u razvoju plućne hipertenzije. Primjeri tirozin kinaza koje nisu vezane na membranu su ABL1 i Janus kinaze. U principu, signalna kaskada sa specifičnim informacijama uvijek se odvija na isti stereotipni način u slučaju tirozin kinaze.

Prvo, odgovarajući ligand se mora vezati na receptor, koji se obično nalazi na površini stanica. Ta se veza obično uspostavlja kongruentnom proteinskom strukturom liganda i receptora (key-lock princip) ili vezanjem na određene kemijske skupine receptora (fosfatne, sulfatne skupine i dr.). Struktura proteina receptora mijenja se vezom.

Osobito u tirozin kinazama, receptor tvori homodimere (dvije identične proteinske podjedinice) ili heterodimere (dvije različite proteinske podjedinice). Ova takozvana dimerizacija može dovesti do aktivacije tirozin kinaza, koje su, kao što je već spomenuto, smještene izravno u receptoru ili na citoplazmatskoj strani (okrenutoj prema unutrašnjosti stanice) receptora. Aktivacijom se hidroksi skupine tirozinskih ostataka receptora povezuju s fosfatnim skupinama (fosforilacija).

Ova fosforilacija stvara mjesta prepoznavanja za intracelularno lokalizirane proteini, koji se naknadno može vezati za njih. Oni to čine putem specifičnih sekvenci (SH2 domene). Nakon vezanja na fosfatne skupine, pokreću se vrlo složene kaskade signala jezgra stanice, što zauzvrat dovodi do fosforilacije.

Treba napomenuti da fosforilacija tirozin kinazama može utjecati na aktivnost proteini u oba smjera. S jedne strane, oni se mogu aktivirati, ali s druge strane mogu biti i deaktivirani. Stoga postaje očito da neravnoteža u aktivnosti tirozin kinaze može dovesti do pretjerane stimulacije procesa povezanih s faktorom rasta, što u konačnici dovodi do na povećanu proliferaciju i de-diferencijaciju (gubitak staničnog genetskog materijala) tjelesnih stanica. To su klasični procesi razvoja tumora. Međutim, neispravni regulatorni mehanizmi tirozin kinaza također igraju odlučujuću ulogu u razvoju dijabetes melitus (insulin receptor), arterioskleroza, plućna hipertenzija, određeni oblici leukemija (osobito CML) ili ne-malih stanica ment Raka (NSCLC).