Traženje "cilja"
Čak i prije nego što se provedu testovi s novim tvarima, istraživači razmatraju koja svojstva ima tvar koju traže ili kakvu bi reakciju trebala izazvati u tijelu. To može biti, na primjer, sniženje krvnog tlaka, blokiranje određene glasničke tvari ili oslobađanje hormona.
Istraživači traže odgovarajuću “metu”, odnosno točku napada u procesu bolesti gdje se može primijeniti aktivna tvar i tako pozitivno utjecati na tijek bolesti. U većini slučajeva meta je enzim ili receptor (mjesto spajanja na stanice za hormone ili druge glasničke tvari). Ponekad pacijentu također nedostaje određena tvar. U ovom slučaju brzo postaje jasno da je lijek koji se traži namijenjen nadoknadi ovog nedostatka. Dobro poznati primjer je inzulin kod dijabetes melitusa.
Potražite aktivni sastojak
Ispitne tvari obično se proizvode kemijski – tj. sintetski. Već neko vrijeme, međutim, genetski modificirane tvari također dobivaju na važnosti. Dobivaju se korištenjem genetski modificiranih stanica (poput određenih bakterija) i temelj su biofarmaceutike (bioloških lijekova).
Optimizacija
U većini slučajeva, pronađene "pogotke" još treba optimizirati. Ponekad se, na primjer, djelotvornost tvari može povećati malom promjenom njezine strukture. U tim eksperimentima znanstvenici često rade s računalnim simulacijama koje se mogu koristiti za procjenu učinka kemijske promjene na tvar unaprijed. Ako je predviđanje dobro, tvar se prilagođava u stvarnom životu, odnosno u laboratoriju. Zatim se ponovno ispituje njegov učinak na metu.
Na taj način znanstvenici postupno poboljšavaju novu djelatnu tvar, za što je obično potrebno nekoliko godina. U najboljem slučaju, oni na kraju dođu do točke u kojoj je tvar spremna za sljedeći korak: registrira se za patent, a zatim podvrgava pretkliničkim studijama kao takozvani kandidat za lijek.
Pretkliničke studije
- Kako se apsorbira?
- Kako se raspoređuje u tijelu?
- Kakve reakcije izaziva?
- Da li se metabolizira ili razgrađuje?
- Izlučuje li se?
Drugo, znanstvenici istražuju točno kakav učinak tvar ima na metu, koliko dugo to traje i koja je doza potrebna.
Međutim, prije svega, pretkliničke studije služe da odgovore na pitanja o toksičnosti kandidata za lijek. Je li tvar otrovna? Može li izazvati rak? Je li sposoban mijenjati gene? Može li oštetiti embrij ili fetus?
Mnogi kandidati za lijek padaju na testovima toksičnosti. Samo one tvari koje prođu sve testove sigurnosti smiju ući u sljedeću fazu razvoja sa studijama na ljudima (klinička ispitivanja).
Kad god je to moguće, pretklinička ispitivanja se provode u epruvetama, na primjer na kulturama stanica, fragmentima stanica ili izoliranim ljudskim organima. Međutim, neka se pitanja mogu razjasniti samo u testovima na cijelom živom organizmu – a to zahtijeva pokuse na životinjama.
Kliničke studije
U kliničkim ispitivanjima, lijek kandidat se prvi put testira na ljudima. Razlikuju se tri faze studija koje se nadovezuju jedna na drugu:
- Faza I: Kandidat za lijek se testira na malom broju zdravih dobrovoljaca (ispitanici).
- Faza III: Testiranje se sada provodi na velikom broju pacijenata.
Svaku fazu studije moraju unaprijed odobriti nadležna tijela: s jedne strane, to uključuje odgovorno nacionalno tijelo – ili Savezni institut za lijekove i medicinske uređaje (BfArM) ili Institut Paul Ehrlich (PEI), ovisno o lijeku kandidat. Drugo, svako kliničko ispitivanje zahtijeva odobrenje etičkog povjerenstva (sastavljenog od liječnika, pravnika, teologa i laika). Ovaj postupak ima za cilj pružiti najbolju moguću zaštitu posebno za sudionike ispitivanja.
Farmaceutski proizvođač koji je razvio lijek kandidata može sam provesti klinička ispitivanja. Ili može naručiti "Kliničku istraživačku organizaciju" (CRO) da to učini. Ovo je tvrtka specijalizirana za provođenje kliničkih ispitivanja.
Studije I. faze
Ispitni subjekti u fazi I obično su 60 do 80 zdravih odraslih osoba koje su dobrovoljno sudjelovale. Nakon što su sudionici istraživanja bili u potpunosti informirani i dali svoj pristanak, u početku im se daje samo mala količina aktivne tvari.
Tableta, šprica ili mast?
Nakon što je faza I uspješno dovršena, takozvani galenici stupaju na scenu: znanstvenici sada rade na optimalnom "pakiranju" za aktivni sastojak - treba li se primijeniti kao tableta, kapsula, čepić, štrcaljka ili infuzija u vena?
Odgovor na ovo pitanje je vrlo važan: oblik primjene ima značajan utjecaj na to koliko pouzdano, koliko brzo i koliko dugo djelatna tvar može ispuniti svoju zadaću u tijelu. Također utječe na vrstu i jačinu mogućih nuspojava. Primjerice, neki se aktivni sastojci puno bolje podnose kao injekcije nego ako u organizam uđu u obliku tableta putem gastrointestinalnog trakta.
Galeničari također provjeravaju treba li i koje pomoćne tvari dodati u novi pripravak. Na primjer, to može biti nešto što poboljšava okus lijeka ili služi kao nosač ili konzervans.
Više o traženju pravog “pakiranja” za novu djelatnu tvar i odgovarajuće pomoćne tvari možete pročitati u članku Galenika – proizvodnja lijekova.
Studije faze II i faze III
Nakon zdravih dobrovoljaca u fazi I, red je na pacijente da testiraju kandidata za lijek od faze II nadalje:
- Faza III: Ovdje se testira isto što i u fazi II, samo na znatno većem broju pacijenata (nekoliko tisuća). Osim toga, pozornost se pridaje mogućim interakcijama s drugim lijekovima.
U obje faze različiti tretmani se međusobno uspoređuju: samo neki od pacijenata primaju novi lijek, ostali primaju uobičajeni ili uobičajeni standardni lijek ili placebo – lijek koji izgleda točno kao novi lijek, ali ne sadrži aktivni sastojak (placebo). U pravilu ni pacijent ni liječnik ne znaju tko što prima. Takve "dvostruko slijepe studije" imaju za cilj spriječiti da nade, strahovi ili skeptični stavovi liječnika i pacijenata utječu na ishod liječenja.
Davanje odobrenja
Čak i ako je novi lijek prošao sve propisane studije i ispitivanja, ne može se tek tako prodavati. Da bi to učinila, farmaceutska tvrtka prvo mora podnijeti zahtjev za stavljanje u promet od nadležnog tijela (vidi dolje: Mogućnosti odobrenja). To tijelo pomno ispituje sve rezultate studija, a zatim, u najboljem slučaju, proizvođaču daje dopuštenje za puštanje novog lijeka na tržište.
Faza IV
Ako je potrebno, regulatorno tijelo tada zahtijeva od proizvođača da skrene pozornost na te novootkrivene nuspojave u uputi o lijeku. Međutim, također može nametnuti ograničenja u uporabi: ako su, na primjer, otkrivene rijetke, ali ozbiljne nuspojave u području bubrega, tijelo može odrediti da se lijek više ne smije koristiti kod osoba s postojećom bubrežnom bolešću.
U ekstremnim slučajevima, vlasti također mogu u potpunosti povući odobrenje za lijek ako su tijekom vremena utvrđeni neprihvatljivi rizici. Ponekad se pak dogodi da proizvođač dobrovoljno povuče takav pripravak s tržišta.
Liječnici također u protokolima bilježe kako se novi lijek pokazao u svakodnevnoj primjeni njihovih pacijenata. Proizvođač koristi rezultate takvih promatračkih studija, na primjer, za poboljšanje doze ili oblika doziranja pripravka.
Ponekad se u svakodnevnoj praksi pokaže da aktivni sastojak pomaže i protiv drugih bolesti. Proizvođač tada obično provodi daljnja istraživanja u tom smjeru – s novim studijama faze II i III. Ako uspije, proizvođač također može zatražiti odobrenje za ovu novu indikaciju.
Mogućnosti odobrenja
U načelu, farmaceutska tvrtka može podnijeti zahtjev za odobrenje za stavljanje novog lijeka u promet ili za cijelu EU ili samo za jednu državu članicu:
Zahtjevi za odobrenje za stavljanje u promet podnose se izravno Europskoj agenciji za lijekove (EMA). Regulatorna tijela zemalja članica EU-a također su uključena u naknadni pregled. Ako zahtjev bude odobren, proizvod se može prodavati bilo gdje u EU. Ovaj postupak odobrenja traje u prosjeku godinu i pol i obvezan je za neke lijekove (npr. za biotehnološki proizvedene pripravke i lijekove protiv raka s novim djelatnim tvarima).
Nacionalni postupak autorizacije
Zahtjev za autorizaciju podnosi se nacionalnim tijelima i stoga samo u dotičnoj zemlji. U Njemačkoj su za to odgovorni Savezni institut za lijekove i medicinske proizvode (BfArM) i Institut Paul Ehrlich (PEI). BfArM je odgovoran za većinu lijekova za ljudsku upotrebu, PEI za serume, cjepiva, testne alergene, testne serume i testne antigene, krv i krvne produkte, tkiva i medicinske proizvode za gensku terapiju i staničnu terapiju.
Autorizacija lijekova u nekoliko zemalja EU
Osim toga, postoje još dvije mogućnosti ako farmaceutska tvrtka želi dobiti odobrenje za stavljanje u promet u nekoliko zemalja EU-a:
- Postupak uzajamnog priznavanja: Ako već postoji nacionalno odobrenje za stavljanje lijeka u promet u zemlji Europskog gospodarskog prostora, to mogu priznati druge države članice kao dio „Postupka uzajamnog priznavanja” (MRP).
Podnošenje zahtjeva za stavljanje u promet novog lijeka vrlo je skupo za farmaceutske tvrtke. Primjerice, obrada zahtjeva za stavljanje u promet potpuno nove djelatne tvari kod EMA-e stoji u najjednostavnijem slučaju oko 260,000 eura.
Standardna autorizacija
Neki lijekovi se puštaju u promet putem standardne dozvole za stavljanje u promet: Ne radi se o novorazvijenim pripravcima, već o onima čija se proizvodnja temelji na određenim monografijama propisanim od strane zakonodavca. Osim toga, ovi lijekovi ne smiju predstavljati rizik za ljude ili životinje. U monografiji (npr. za paracetamol čepiće 250 mg) točno je definiran sastav i doza dotičnog pripravka – kao i područje primjene.
Ljekarnici, na primjer, također mogu pripremiti i zatim prodavati fiziološku otopinu prema uputama u odgovarajućoj monografiji farmakopeje. Međutim, korištenje takvog standardnog ovlaštenja moraju prijaviti regulatornom tijelu i nadležnom državnom tijelu.
Drugi načini za odobrenje lijekova
Osim konvencionalnog postupka odobravanja, EU također nudi mogućnosti za stavljanje novog lijeka na raspolaganje ranije nego inače. Ovo nisu samo brze autorizacije. Umjesto toga, postoje različiti načini kojima se osigurava da pacijenti mogu imati koristi od aktivnih tvari čak i bez odobrenja tradicionalnih lijekova. Stručnjaci govore o takozvanim adaptivnim putevima:
Programi za teškoće (suosjećajno korištenje)
Ovdje vrlo specifični pacijenti dobivaju lijekove koji zapravo još uvijek prolaze kroz klinička ispitivanja. Preduvjet je da ne postoji druga opcija liječenja i da pacijent ne može sudjelovati u odgovarajućoj studiji o ovom lijeku. Ta se izuzeća moraju podnijeti zasebno za svakog pojedinog pacijenta.
Uvjetno odobrenje (uvjetno odobrenje)
- Uvjetno odobrenje za stavljanje u promet je vremenski ograničeno.
- Proizvođač mora dostaviti dokaze koji nedostaju potrebni za redovno odobrenje za stavljanje u promet
Uvjetno odobrenje koristi se primjerice u pandemijama kako bi se brzo osigurao odgovarajući lijek protiv zarazne bolesti.
Odobrenje lijeka pod iznimnim okolnostima (odobrenje pod iznimnim okolnostima)
Ovaj poseban postupak se koristi za rijetke bolesti, na primjer. Budući da ima vrlo malo pacijenata, farmaceutska tvrtka ne može dostaviti količinu podataka koja je inače potrebna za testiranje. Kod ove vrste odobrenja za lijek, međutim, proizvođač općenito mora jednom godišnje provjeriti postoje li novi podaci i nalazi.
Ubrzano odobravanje lijekova (ubrzana procjena)
Ovdje nadležni odbor EMA brže pregledava i ocjenjuje dokumente o odobrenju – za 150 dana umjesto uobičajenih 210. Ovaj je put moguć ako postoji obećavajuća aktivna tvar za bolest koja još nije pravilno liječena.
Prioritetni lijekovi (PRIME)
Kotrljajući pregled
U slučaju hitno potrebnih lijekova i cjepiva, EMA može – kao što je već spomenuto – odobriti aktivne tvari „uvjetno” ili surađivati s proizvođačima u ranoj fazi prije konačnog odobrenja. U važnim slučajevima prije tih odobrenja počinje takozvani rolling review postupak. Stručnjaci procjenjuju postojeće podatke prije nego što proizvođač može dostaviti sve ostale relevantne dokumente na odobrenje. Osim toga, oni kontinuirano pregledavaju sve nove rezultate koji proizlaze iz daljnjih studija.
Na primjer, EMA je koristila proceduru tekućeg pregleda za uvjetno odobrenje virusnog lijeka Remdesivir tijekom pandemije koronavirusa. Kao dio procesa odobravanja cjepiva protiv koronavirusa, stručnjaci su također pregledali rezultate koji su već bili dostupni, a zatim dobiveni tijekom ispitivanja faze III.
Lijekovi za djecu
Novi lijekovi obično prolaze nekoliko studija prije nego što im se dopusti izlazak na tržište. Međutim, jedna skupina pacijenata dugo je dobivala manje pažnje u istraživanju: djeca i adolescenti. Za liječenje maloljetnika često se jednostavno smanjivala doza lijeka testiranog na odraslima.
Testovi odobrenja na maloljetnicima imaju smisla jer tijela djece i adolescenata često drugačije reagiraju na drogu od onih odraslih. Učinkovitost i podnošljivost stoga mogu biti različite. Stoga se doziranje obično mora prilagoditi maloljetnicima. U mnogim je slučajevima za lijekove za djecu također potreban drugačiji oblik doziranja – na primjer kapi ili prašak umjesto velikih tableta koje dobivaju odrasli pacijenti.
Biljni lijekovi
Pri razvoju novih biljnih lijekova (fitoterapeutika), dokaz učinkovitosti, kakav se zahtijeva u obliku kliničkih studija, je težak:
Dok kemijski lijekovi obično ne sadrže više od jedne ili dvije čiste tvari, svaka biljka proizvodi mješavinu aktivnih sastojaka. U većini slučajeva, ova mješavina također varira u različitim dijelovima biljke. Primjerice, kopriva može djelovati na bubrege, a korijen koprive na metabolizam hormona prostate. Osim toga, ove mješavine djelatnih tvari uvelike variraju ovisno o podrijetlu i pripremi biljke, što također utječe na njihovu učinkovitost.
Budući da monografije Komisije E nisu ažurirane od 1994., sada se umjesto njih koriste monografije Odbora za biljne lijekove (HMPC). Ovo je odbor Europske agencije za lijekove odgovoran za biljne lijekove. Odgovoran je za znanstvenu procjenu takvih lijekova.
Tradicionalne biljne lijekove treba razlikovati od suvremenih biljnih lijekova: ovdje je umjesto odobrenja potrebna registracija. Više o tome u sljedećem odjeljku.
Registracija umjesto autorizacije
Kao „posebne terapijske indikacije” tradicionalni biljni lijekovi, poput homeopatskih pripravaka, izuzeti su od obveze dobivanja odobrenja za stavljanje u promet. Umjesto toga, zahtijevaju registraciju:
Kao i kod odobrenja za "normalne" lijekove, potrebno je dostaviti dokaz o sigurnosti i odgovarajućoj farmaceutskoj kvaliteti homeopatskog ili tradicionalnog biljnog lijeka.
S druge strane, kliničke studije za dokazivanje učinkovitosti, kao što zahtijeva tradicionalno odobrenje za lijekove, nisu potrebne ni za homeopatske ni za tradicionalne biljne lijekove koje tvrtka prodaje.
Za razliku od tradicionalnih lijekova koji se koriste u konvencionalnoj medicini, alternativnim lijekovima obično nedostaju opsežni znanstveni dokazi o učinkovitosti, pogotovo jer nije potreban složeni postupak odobravanja lijekova.
