Kratak pregled
- Opis: Hemofilija je urođeni poremećaj zgrušavanja krvi. Postoje dva glavna oblika: hemofilija A i B.
- Progresija i prognoza: Hemofilija se ne može izliječiti. Međutim, krvarenje i komplikacije mogu se spriječiti pravilnim liječenjem.
- Simptomi: Povećana sklonost krvarenju, što dovodi do lakog krvarenja i modrica.
- Liječenje: Uglavnom nadomjestak faktora koagulacije koji nedostaje; u određenim slučajevima terapija antitijelima ili genska terapija; u lakšim slučajevima dezmopresin ako je potrebno.
- Uzrok i čimbenici rizika: Genetski nedostatak ili nedostatak određenih proteina koji su potrebni za zgrušavanje krvi (čimbenici zgrušavanja).
- Dijagnoza: Anamneza, mjerenje različitih krvnih parametara (aPTT, Quick vrijednost, trombinsko vrijeme u plazmi, vrijeme krvarenja, broj trombocita), određivanje aktivnosti relevantnih faktora koagulacije.
- Prevencija: nije moguća zbog genetskog uzroka; međutim, ispravno liječenje sprječava prekomjerno i potencijalno po život opasno krvarenje.
Što je hemofilija?
Ako se ti faktori zgrušavanja ne proizvode u dovoljnim količinama ili u dovoljnoj kvaliteti, zgrušavanje krvi je poremećeno. To je razlog zašto pacijenti s hemofilijom imaju tendenciju predugog ili jakog krvarenja.
Inače, hemofilija nije zloćudna bolest krvi (kao što je rak krvi = leukemija)!
Medicinski izraz za poremećaj zgrušavanja krvi s povećanom sklonošću krvarenju je "hemoragijska dijateza". Opći naziv za poremećaj koagulacije je "koagulopatija".
Hemofilija: oblici
Postoje različiti faktori koagulacije. Ovisno o tome koji faktor zgrušavanja je zahvaćen kod hemofilije, liječnici razlikuju različite oblike bolesti. Najvažnije su hemofilija A i hemofilija B:
- Hemofilija A: Ovo uključuje koagulacijski faktor VIII (antihemofilni globulin A). Ili ga tijelo ne proizvodi u dovoljnim količinama ili je neispravan. Oko 85 posto svih hemofiličara boluje od hemofilije A. Gotovo svi su muškarci.
- Hemofilija B: oboljelima nedostaje koagulacijski faktor IX (antihemofilni globulin B ili Christmas faktor). I ovdje su uglavnom muški.
Drugi poremećaj krvarenja koji se obično nasljeđuje je von Willebrand-Jürgensov sindrom, poznat i kao von Willebrandov sindrom (vWS). Ovdje je transportni protein koagulacijskog faktora VIII – von Willebrandov faktor – prisutan u nedovoljnim količinama ili je neispravan. Kao i kod hemofilije A i B, ovo dovodi do povećane sklonosti krvarenju. Više o tome možete pročitati u članku “von Willebrandov sindrom”.
Kako napreduje hemofilija A i B?
Većina ljudi s hemofilijom je pogođena hemofilijom A. Bolest je prisutna od rođenja i kronična je.
Hemofilija A – kao i drugi oblici – još nije izlječiva. Međutim, postoje terapije koje kompenziraju učinke hemofilije ili nedostatak faktora zgrušavanja. Kao rezultat toga, ljudi s hemofilijom sada općenito imaju isti životni vijek kao i zdravi ljudi.
Bez liječenja, "hemofiličari" mogu upadljivo jako ili dugo krvariti, čak i kod manjih ozljeda. Vrlo je rijetko da osobe s hemofilijom iskrvare do smrti kao posljedica ozljede. Ali prekomjerno krvarenje dugoročno oštećuje razne organe.
Kako će hemofilija napredovati u pojedinim slučajevima ne ovisi samo o terapiji nego io tome koliko je bolest teška kod oboljele osobe.
Koji su simptomi?
Simptomi hemofilije A (nedostatak faktora VIII) i hemofilije B (nedostatak faktora IX) su isti – iako je u svakom slučaju zahvaćen drugačiji faktor zgrušavanja.
Većina oboljelih često dobije "modrice" (hematome) već u djetinjstvu. Osim toga, kod hemofilije je moguće unutarnje krvarenje u bilo kojem području organa.
Tipično je krvarenje u zglobove. One se često javljaju spontano (tj. bez prethodne traume kao što je ozljeda od pada), osobito kod teške hemofilije. Krvarenje uzrokuje upalu "sinovijalne tekućine" (zglobna tekućina, sinovija). Liječnici tada govore o akutnom sinovitisu. Manifestira se kao otečen, pregrijan zglob. Koža preko njega je crvenkaste boje. Zglob je osjetljiv na dodir i pokretljivost mu je bolno ograničena. Zbog toga oboljeli često zauzimaju olakšavajući položaj.
Kronični sinovitis kod hemofilije može rezultirati trajnim promjenama zglobova. Liječnici to nazivaju hemofilnom artropatijom.
U principu, sinovitis kod hemofilije može se pojaviti u svim zglobovima. No, najčešće su zahvaćeni zglobovi koljena, lakta i skočnog zgloba.
Drugi mogući simptomi hemofilije mogu biti posljedica krvarenja u mišiće: Krvarenje oštećuje mišićno tkivo i, u teškim slučajevima, dovodi do slabosti mišića.
Ozbiljno krvarenje u ustima i grlu zahvaća dišne puteve. Krvarenje u mozgu je rijetko, ali i opasno: otežava razmišljanje i koncentraciju, na primjer. Teško krvarenje u mozgu može biti i kobno!
Krvarenje u abdomenu također može biti opasno po život u ekstremnim slučajevima.
Hemofilija: stupnjevi ozbiljnosti
Ozbiljnost poremećaja krvarenja određuje koliko se jasno simptomi manifestiraju. Općenito je pravilo da što je manje funkcionalnih čimbenika zgrušavanja prisutno, to je klinička slika izraženija.
Klasifikacija hemofilije A i B u tri stupnja težine temelji se na tome koliko je aktivnost faktora zgrušavanja smanjena u usporedbi s njihovom funkcijom u zdravih ljudi:
Blaga hemofilija
Umjereno teška hemofilija
Aktivnost faktora zgrušavanja (aktivnost faktora) je jedan do pet posto normalne aktivnosti. Simptomi obično postaju vidljivi u prvih nekoliko godina života s neuobičajeno dugotrajnim krvarenjem i čestim modricama. Kao i kod blage hemofilije, krvarenje je obično posljedica ozljeda ili operacija. Spontano krvarenje je rijetko.
Teška hemofilija
Aktivnost faktora manja je od jedan posto normalne aktivnosti. Najmanje ozljede ili udarci uzrokuju ozbiljno krvarenje ispod kože (modrice) kod zahvaćenih. Češće se javljaju i unutarnja krvarenja, primjerice bolna krvarenja u velike zglobove poput koljena ili lakta. Tipično, mnoga krvarenja nemaju prepoznatljiv uzrok. Liječnici tada govore o spontanom krvarenju.
Kako se liječi hemofilija?
Terapija hemofilije ovisi o vrsti i težini hemofilije. Liječnik će za svakog pacijenta sastaviti odgovarajući plan liječenja.
Koncentrati faktora
Koncentrati faktora moraju se ubrizgati u venu. Mnogi oboljeli nauče ih sami ubrizgavati. To im daje veliku neovisnost unatoč bolesti.
U slučaju blage hemofilije, davanje koncentrata faktora potrebno je samo kada je potrebno (liječenje na zahtjev): Antikoagulans se daje, na primjer, u slučaju jakog krvarenja ili prije planirane operacije. Manje ozljede poput ogrebotina, s druge strane, ne zahtijevaju tretman koncentratom faktora. Krvarenje se obično može zaustaviti laganim pritiskom na područje krvarenja.
Osobe s umjerenom do teškom hemofilijom, s druge strane, trebaju redovite injekcije pripravaka koji sadrže nedostajući faktor zgrušavanja (dugotrajno liječenje). Koliko često je to potrebno ovisi, između ostalog, o pojedinom preparatu, aktivnosti pacijenta i njegovoj individualnoj sklonosti krvarenju.
Moguća komplikacija liječenja koncentratima faktora je takozvana inhibitorna hemofilija: neki ljudi stvaraju antitijela (inhibitore) protiv faktora zgrušavanja u koncentratu faktora. Oni deaktiviraju dodani faktor zgrušavanja. Terapija tada nije toliko učinkovita koliko bi se željelo. Ova komplikacija znatno se češće javlja kod osoba s hemofilijom A nego kod osoba s hemofilijom B.
Desmopresin
U blagim slučajevima hemofilije A često je dovoljno primijeniti dezmopresin (DDAVP) po potrebi (npr. kod manjeg krvarenja), na primjer u obliku infuzije. Ovo je umjetno proizveden protein koji se dobiva iz tjelesnog vlastitog hormona vazopresina (adiuretin, ADH).
Dezmopresin uzrokuje da unutarnja stijenka žile (endotel) otpusti pohranjene faktore za zgrušavanje krvi: koagulacijski faktor VIII i njegov prijenosni protein, von Willebrandov faktor (vWF). Međutim, budući da su te količine pohrane u endotelu ograničene, djelatna se tvar može primjenjivati samo nekoliko dana.
Desmopresin zadržava vodu u tijelu, čime se smanjuje količina urina. Nuspojava terapije DDAVP-om stoga može biti intoksikacija vodom, koja izbacuje soli (elektrolite) u krvi iz ravnoteže. To može dovesti do napadaja, na primjer.
Terapija antitijelima
Postoji još jedna mogućnost liječenja hemofilije A: redovita primjena umjetno proizvedenog protutijela (emicizumab). On se istodobno veže na koagulacijske faktore IXa i X, kao što to inače čini faktor koagulacije VIII. Emicizumab stoga preuzima ulogu faktora koji nedostaje kod hemofilije A u koagulacijskoj kaskadi. To pomaže u sprječavanju krvarenja.
Genska terapija
Prva genska terapija za odrasle s teškom hemofilijom A (Valoctocogene Roxaparvovec) odobrena je u Europskoj uniji od 2022. Može spriječiti ili smanjiti krvarenje. Genska terapija djeluje na sljedeći način:
Genetski nacrt faktora koagulacije (VIII) koji nedostaje unosi se u tijelo oboljele osobe putem infuzije. Modificirani virus (adeno-associated virus, AAV), koji se ne može razmnožavati u ljudskom tijelu, djeluje kao transportno sredstvo. On prenosi gen za faktor VIII u neke jetrene stanice, gdje se može očitati.
Što uzrokuje hemofiliju?
Hemofilija je urođena genetska bolest koja se obično nasljeđuje. Rjeđe se javlja kao posljedica spontane genetske mutacije (spontana mutacija).
U hemofiličara, genetska informacija za proizvodnju funkcionalnog koagulacijskog faktora je manjkava. Netočan plan znači da se dotični faktor zgrušavanja – faktor VIII kod hemofilije A i faktor IX kod hemofilije B – ne proizvodi dovoljno u funkcionalnom obliku. To ometa zgrušavanje krvi: rane se ne zatvaraju tako brzo, što znači da krvarenje traje neobično dugo. U teškim slučajevima moguće je i spontano krvarenje.
Hemofilija A i B: nasljeđe
Geni za faktore koagulacije nalaze se na X kromosomu. Ako jedan od dva X kromosoma u žena sadrži neispravan nacrt faktora zgrušavanja, drugi X kromosom to obično može nadoknaditi. Žene su stoga uglavnom asimptomatske tijekom cijelog života. Međutim, oni mogu djelovati kao nositelji (dirigenti) genetskog defekta: ako imaju djecu s muškarcem koji je zdrav za zgrušavanje, imaju 50% vjerojatnosti da će genetski defekt prenijeti na njih:
- Kćeri koje su od majke dobile neispravni kromosom X tada su također potencijalni dirigenti hemofilije.
- Sinovi koji su od majke naslijedili neispravni X kromosom to ne mogu nadoknaditi jer nemaju drugi X kromosom. Stoga se rađaju kao hemofiličari.
Kada muškarci s hemofilijom imaju djecu sa zdravom ženom (ne dirigentom),
- onda su sve kćeri dirigenti,
- i svi se sinovi rađaju bez genetske greške.
Ako žena dirigent ima djecu s muškim hemofiličarom, vjerojatnost oboljenja oba spola je 50 posto. Odlučujući faktor je koji od svojih X kromosoma majka prenosi djetetu:
- Ako majka prenese svoj defektni kromosom X, to znači da će se i kćeri i sinovi rađati s hemofilijom.
Stručnjaci opisuju nasljeđivanje hemofilije kao autosomno recesivno (spolno vezano recesivno).
Kako se dijagnosticira hemofilija?
Ako netko često spontano krvari ili vrlo lako stvara modrice, to je mogući znak hemofilije. Ta je sumnja osobito vjerojatna ako u obiteljskom stablu postoje poznati slučajevi hemofilije. Da bi se razjasnila sumnja na hemofiliju, prvi kontakt je liječnik opće prakse. Oni zatim mogu uputiti oboljele specijalistu hematologije ili specijaliziranom medicinskom centru (centar za hemofiliju).
Liječnik će najprije uzeti povijest bolesti (anamnezu): zamolit će pacijenta da detaljno opiše simptome, pitati o eventualnim osnovnim bolestima i ima li poznatih slučajeva hemofilije u obitelji.
Laboratorijske pretrage su posebno važne za razjašnjavanje moguće hemofilije. Liječnik pacijentu uzima uzorak krvi kako bi ga u laboratoriju testirao na razne parametre:
- Kod hemofilije je takozvani aPTT produljen u usporedbi sa zdravim ljudima. To je “aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme” (više o tome možete pročitati u članku PTT).
- Istodobno, takozvana Quick vrijednost (vidi INR vrijednost) i trombinsko vrijeme u plazmi (PTZ) općenito su beznačajni; samo su produljeni kod teške hemofilije.
Da bi se utvrdilo ima li netko hemofiliju A ili hemofiliju B, mora se analizirati aktivnost relevantnih faktora koagulacije (VIII, IX).
Ovisno o zahtjevima, mogu biti potrebni dodatni pregledi, na primjer ultrazvučni pregledi ako se sumnja na krvarenje u zglobove kao posljedicu hemofilije.
Hemofilija: test za novorođenčad i nerođenu djecu
Ako se hemofilija već pojavila u obitelji, koagulacija muške novorođenčadi obično se testira odmah nakon rođenja. To omogućuje otkrivanje hemofilije u ranoj fazi. Test se također može provesti tijekom trudnoće kako bi se utvrdilo ima li nerođeno dijete hemofiliju.
Ako žena sumnja da ima genetsku predispoziciju za hemofiliju i stoga je potencijalni nositelj (dirigent), genetski test će dati jasnoću.
Kako se može spriječiti hemofilija?
U velikoj većini slučajeva, hemofilija je genetska. Stoga ga nije moguće spriječiti. Preparati faktora i terapija antitijelima drže pod kontrolom prekomjerno krvarenje. U mnogim slučajevima to pomaže u sprječavanju posljedica krvarenja, poput oštećenja zglobova. Liječnici također preporučuju osobama s hemofilijom da izbjegavaju aktivnosti ili sportove s povećanim rizikom od ozljeda što je više moguće.
