Kobalamin (vitamin B12): definicija, sinteza, apsorpcija, transport i distribucija

U medicinskoj literaturi pojam Vitamin B12 uključuje sve vitaminski aktivne kobalamine (Cbl) čija se osnovna struktura sastoji od gotovo ravnog korenskog prstenastog sustava, spoja sličnog porfirinu s četiri reducirana pirolska prstena (A, B, C, D) i središnjeg kobalt atom. Središnja kobalt atom je čvrsto vezan za četiri dušik atoma pirolskih prstenova i alfa-aksijalno na dušik 5,6-dimetilbenzimidazola, što je presudno za vitaminsku funkciju kobalamina. Beta-aksijalno, atom kobalta može biti supstituiran raznim ostacima, kao što su:

  • Cijanid (CN-) - cijanokobalamin (Vitamin B12).
  • Hidroksi skupina (OH-) - hidroksokobalamin (vitamin B12a)
  • Voda (H2O) - akvokobalamin (vitamin B12b)
  • Dušikov dioksid (NO2) - nitrokobalamin (vitamin B12c)
  • Metilna skupina (CH3) - metilkobalamin (koenzim)
  • 5′-deoksiadenozil - 5′-deoksiadenozilkobalamin (adenozilkobalamin, koenzim).

Od navedenih derivata (derivata), terapijsku ulogu imaju samo cijanokobalamin, koji se proizvodi sintetički, i hidroksokobalamin, koji je fiziološki depo oblik. Oni se u organizmu pretvaraju u fiziološki aktivne oblike metilkobalamin i adenozilkobalamin [1, 2, 6, 8, 11-14].

Sinteza

Vitamin B12 sinteza je vrlo složena i javlja se isključivo u određenim mikroorganizmima. Dakle, specifično za različite životinjske vrste, enterička sinteza (nastanak od crijevna flora) pridonosi manje ili više ispunjavanju potreba za vitaminom B12. Dok je kod biljojeda (biljojeda) enterička sinteza - ili gastrointestinalna sinteza kod preživača (stvaranje buraga ili crijevna flora) - u potpunosti je dovoljno, mesožderi (mesožderi) su u stanju pokriti svoje potrebe ne samo sintezom crijevne flore, već i opskrbom mesom vitaminom B12. Ljudima vitamin B12 nastao florom debelog crijeva ne može biti koristi dovoljno. Iz tog razloga ljudi ovise o dodatnom unosu vitamina B s hranom. Dnevna potreba za vitaminom B12 je 3 do 4 µg dnevno, s rezervama dovoljnim za 1-2 godine.

Apsorpcija

U hrani je prisutan vitamin B12 proteini ili u slobodnom obliku. Vezani prehrambeni kobalamin oslobađa se iz svog vezanje na proteine u želudac by želučane kiseline i pepsin (probavni enzim) i u velikoj je mjeri vezan za glikoproteine ​​zvane haptokorrini (HC) ili R-vezivo proteini izlučuje (izlučuje) žlijezde slinovnice i stanice sluznice želuca. U slučaju slobodno dostupnog prehrambenog kobalamina, vezanje za HC već se događa u slina [1, 2, 5, 7, 8-10, 12-14]. Kompleks Cbl-HC ulazi u gornji segment tankog crijeva gdje, pod djelovanjem tripsina (probavni enzim) i alkalni pH, cijepanje kompleksa i vezanje vitamina B12 na glikoprotein nazvan unutarnji faktor (IF) koji tvore stanice želuca sluznica događa se [1, 2, 5, 7, 8, 9, 12-14]. Kompleks Cbl-IF transportira se u distalni ileum (donji segment tankog crijeva), gdje se unosi u stanice sluznice na energetski ovisan način kalcijum-zavisna endocitoza (membranski transport). Taj se proces odvija kroz specifične receptore (mjesta vezanja) i proteini uključujući kubilin (CUBN) i megalin (LRP-2), kao i amnion (AMN) i protein povezan s receptorima (RAP), koji su lokalizirani kao kompleks u membranama mikrovila ilealnih enterocita (epitelne stanice donjeg dijela tankog crijeva). Unutarstanično (unutar stanice) dolazi do disocijacije (rastavljanja) Cbl-IF receptorskog kompleksa u endosomima (membranski mjehurići) snižavanjem pH pomoću protona adenozin trifosfatne (ATP) aze (cijepanje ATP-a enzimi). Dok se disocirani spoj kubilin-megalina vraća u apikalnu stanična membrana (okrenuti prema unutrašnjosti crijeva) putem vezikula, endosomi sazrijevaju u lizosome (stanične organele) u kojima se oslobađanje kobalamina iz njegovog spoja ubrzava daljnjim snižavanjem pH. Nakon toga slijedi vezanje slobodnog vitamina B12 za transport protein transkobalamin-II (TC-II) u sekretornim vezikulama, koji oslobađaju Cbl-TCII kompleks ili holotranskobalamin-II (HoloTC) u krv preko bazolateralne membrane (okrenute prema crijevu). AKO posredovani vitamin B12 apsorpcija je samo najviše 1.5-2.0 µg po obroku jer je ugrađeni kapacitet (kapacitet usvajanja) ileala sluznica (sluznica donjeg tankog crijeva) za Cbl-IF kompleks je ograničena (ograničena). Otprilike 1% dijetalnog kobalamina ulazi u krvotok kroz gastrointestinalni trakt (GI trakt) ili sluznica bez prethodnog vezivanja za IF nespecifičnim mehanizmom. S oralnim unosom vitamina B12 iznad fiziološke razine unosa od približno 10 µg, pasivni kobalamin, neovisan o IF-u apsorpcija postaje sve važnije. Na primjer, nakon usmenog administraciju od 1,000 µg vitamina B12, samo 1.5 µg (14%) od ukupne apsorbirane količine kobalamina od 10.5 µg ovisi o IF, a već 9 ug (86%) apsorbira se neovisno o IF pasivnom difuzijom. Međutim, pasivni resorpcijski put nije ni približno toliko učinkovit u usporedbi s energetski ovisnim transportnim mehanizmom, zbog čega se ukupna apsorbirana količina povećava u apsolutnom iznosu s porastom kobalamina doza ali se relativno smanjuje [1-3, 8, 12, 13].

Transport i stanični unos

Kompleks Cbl-TCII ulazi u krvotok putem portala Cirkulacija a odatle do ciljanih tkiva. Stanično unošenje HoloTC-a događa se megalinom (LRP-2) i endocitozom posredovanom TC-II receptorima (membranski transport) u prisutnosti kalcijum ioni. Unutarstanično, TC-II se proteolitički (enzimatski) razgrađuje u lizosomima (stanične organele), a vitamin B12 oslobađa se u citosol u obliku hidroksokobalamina s trovalentnim kobalt atom (OH-Cbl3 +). Cijepanjem OH skupine dolazi do smanjenja Cbl3 + na Cbl2 +. S jedne strane, ovo je metilirano S-adenozilmetioninom (SAM, univerzalni donor metilne skupine) i vezano kao metilkobalamin za apo-metionina sintaza (enzim koji regenerira metionin iz homocistein), što dovodi do njegove enzimske aktivacije. S druge strane, Cbl2 + ulazi u mitohondrion („energetska snaga“ stanice), gdje se reducira na Cbl1 + i pretvara u adenozilkobalamin adenosilnim prijenosom ATP-a (univerzalni nosač energije) s cijepanjem trifosfata. Nakon toga slijedi vezanje adenozilkobalamina na apoenzime L-metilmalonil-koenzim A (CoA) mutazu (enzim koji pretvara L-metilmalonil-CoA u sukcinil-CoA tijekom razgradnje propionske kiseline) i L-leucin mutaza (enzim koji pokreće razgradnju aminokiseline leucin reverzibilnom konverzijom alfa-leucina u 3-aminoizokapronat (beta-leucin)), čime ih katalitički aktivira.

Raspodjela u tijelu

TC-II sadrži 6-20% vitamina B12 koji cirkulira u plazmi i metabolički je aktivna frakcija vitamina B12. Ima relativno kratak biološki poluživot od jednog do dva sata. Iz tog razloga, HoloTC brzo pada ispod normalne razine u slučaju nedostatka vitamina B12 apsorpcija i pogodan je za ranu dijagnozu manjak vitamina b12. Na haptokorrin, poznat i kao TC-I, veže se 80-90% plazme kobalamin - holohaptokorrin. Za razliku od TC-II, ovo ne pridonosi opskrbi perifernih stanica vitaminom B12, već periferno transportira višak kobalamina natrag u jetra te je prema tome metabolički manje aktivna frakcija. Budući da TC-I ima biološki poluvrijeme od devet do deset dana, polako opada kad je opskrba vitaminom B12 neadekvatna, što ga čini kasnim pokazateljem manjak vitamina b12.TC-III je protein R-veziva granulocita (skupina bijelih krv stanice) i izuzetno je mali udio. Po svojoj metaboličkoj funkciji podsjeća na TC-I. Glavni organ za pohranu vitamina B12 je jetra, gdje se taloži oko 60% tjelesnog kobalamina. Oko 30% vitamina B pohranjeno je u koštanim mišićima. Ostatak je u drugim tkivima poput srce i mozak. Ukupna tjelesna zaliha je 2-5 mg. Vitamin B12 je jedini voda-topivi vitamin koji se čuva u značajnim količinama. Relativno visoke tjelesne zalihe i niska stopa prometa (stopa prometa) vitamina B12 (2 µg / dan) razlog su zašto manjak vitamina b12 ne postaje klinički očigledan godinama. Iz tog razloga, strogi vegetarijanci razvijaju simptome nedostatka vitamina B12 tek nakon 5-6 godina unatoč smanjenom udjelu kobalamina dijeta.Međutim, u bolesnika s bolešću ili kirurškim uklanjanjem želudac ili terminalni ileum (donji segment tankog crijeva), nedostatak vitamina B12 može se pojaviti već nakon 2-3 godine, jer se niti dijetalni kobalamin ne može reapsorbirati niti se vitamin B12 izlučuje iz žuči (putem žuč) [1-3, 7, 10, 12, 13].

izlučivanje

Zbog učinkovitog enterohepatičnog kruga (jetra-crijevo krug), 3-8 µg kobalamina koji se svakodnevno izlučuje u žuč reapsorbira se u terminalnom ileumu (donji dio tankog crijeva). Izlučivanje vitamina B12 bubrezima vrlo je malo pri normalnom unosu i iznosi 0.143% dnevno pri prosječnom dnevnom unosu od 3-8 µg vitamina B12. S porastom doza, udio apsorbiranog vitamina B12 u mokraći značajno se povećava prekoračenjem sposobnosti zadržavanja. Nakon primijenjenih 1,000 µg cijanokobalamina, 94% (9.06 µg) apsorbiranih 9.6 µg vitamina B12 i dalje se zadržava, a 6% (0.54 µg) se bubrežno eliminira (putem bubrega). S porastom usmenog doza, udio vitamina B12 koji apsorbira cijelo tijelo smanjuje se s 94 na 47%, a bubrežno eliminirana frakcija povećava se sa 6 na 53%.